2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＩＧＦ－１シグナリングによる筋原線維形成の制御とその破綻による筋疾患
Publicly Offered Research
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
23117506
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
遠藤 剛 千葉大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (30194038)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / IGF-1シグナリング / 筋原線維 / アクチン / N-WASP / サルコメア蛋白質 / 筋疾患 / 心筋症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心筋においては，nebulinの代わりに存在するnebulette (Nebt) のSH3ドメインにN-WASPのPro-rich領域が結合して，N-WASPはZ帯に局在化した．しかしこの局在化は恒常的にみられ，IGF-1シグナリングによって制御されていなかった．Nebt-N-WASP複合体によりアクチン重合核が形成され，アクチン線維形成が促進された．またアクチン重合活性をもつLmod2の局在は，IGF-1刺激によりZ帯付近から1 μmのアクチン線維の先端付近に移行した．Lmod2はIGF-1-PI3K-Aktシグナリングにより阻害されるGSK-3で強くリン酸化された．GSK-3でリン酸化されたLmod2はユビキチン化されて分解されたり，機能が阻害されると考えられる．これらの結果から，Nebtに沿って伸長した長さ0.15 μmのアクチン線維の先端にLmod2が結合し，IGF-1シグナリングによりアクチン線維をさらに0.85 μm伸長させて，その結果，1 μmのアクチン線維が形成されると考えられる．マウスに大動脈縮窄術 (TAC) を施し，病理的な肥大を引き起こした心臓では，線維化がみられ，圧・容積比で示される心機能が低下した．しかしIGF-1を作用させると，生理的な心筋細胞の肥大がもたらされ，線維化が抑制され，心機能が回復した．一方，N-WASP阻害剤を作用させると，心筋細胞の肥大が抑制され，線維化が促進され，心機能が顕著に低下した．これらの結果から，IGF-1シグナリングにより活性化されたN-WASPを介するアクチン線維形成が，心筋細胞の肥大と心機能に働いていると考えられる．さらに，骨格筋と心筋におけるN-WASPを介したアクチン線維形成の破綻が，筋疾患や心筋症につながることを実証するために，組織特異的なN-WASP cKOマウスを作製中である．
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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