2012 Fiscal Year Annual Research Report
細胞外ドメインシェディングによるシグナル伝達制御の病態における意義
Publicly Offered Research
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
23117519
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
西 英一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362528)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 細胞外ドメインシェディング / 炎症 / リン酸化 / 非古典的分泌経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膜タンパク質の細胞外ドメインが、膜近傍のタンパク質分解により切断される現象を細胞外ドメインシェディング（以下シェディング）という。シェディングは膜タンパク質の機能変換や多機能化を介してシグナル伝達制御を担う重要な翻訳後修飾である。我々は、ナルディライジン (NRDc)がシェディングの活性化因子であることを明らかにしてきた。またNRDc欠損マウスは、複数の炎症疾患モデルで炎症抵抗性を呈し、同分子が炎症性疾患で重要な役割をもつことが示唆された。
シェディング増強活性は細胞外における機能だが、NRDcはシグナルペプチドを有さない可溶型酵素で、その分泌機構は不明である。これまでシグナルペプチドのないタンパク質が、特異的な翻訳後修飾に依存して分泌されることが報告されており、NRDの分泌機構の解明がシェディング活性化機能の解明につながることが期待される。本申請においては、1）個体レベルにおけるシェディング制御の意義、2）NRDcの分泌における翻訳後修飾の意義、の解明を目的にして実験を行い、その結果以下を明らかにすることができた。
1）炎症性腸疾患モデルマウスの病変部位あるいは血清の検討から、NRDc欠損マウスの炎症抵抗性が、NRDc欠損によるTNFalphaのシェディングの低下、およびその下流であるIL-6の分泌の低下によるものであることが示唆された。
2）NRDcの分泌が自身のリン酸化で制御されている可能性が示唆され、インビトロキナーゼアッセイを用いて検証したところ、NRDc自身が特定のキナーゼでリン酸化されることがわかった。さらに質量分析による解析の結果、NRDcには少なくとも10カ所以上のリン酸化部位があることがわかった。それらのリン酸化部位の変異体NRDcを用いた解析から、NRDcの分泌は少なくとも部分的に自身のリン酸化に依存していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Nardilysin, an Activator of Ectodomain Shedding, is a Novel and Potent Biomarker for Acute Coronary Syndrome2013
Author(s)
Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Inoue K, Kita T, Kimura T, Nishi E.
Organizer
第77回日本循環器学会総会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2013-03-15 – 2013-03-17
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[Presentation] NRDc regulates circulatory dynamics through modulating sinus node automaticity and cardiac sympathetic innervation2012
Author(s)
Ohno M, Hiraoka Y, Matsuura H, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E.
Organizer
Neuro-Vascular Wiring Symposium 2012
Place of Presentation
奈良
Year and Date
2012-11-12 – 2012-11-13
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[Presentation] Nardilysin, an activator of ectodomain shedding, is a novel and potent biomarker for acute coronary syndrome2012
Author(s)
Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Nishi E, Kimura T.
Organizer
European Society of Cardiology, Congress 2012
Place of Presentation
Munich- Germany
Year and Date
2012-08-25 – 2012-08-29
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