2011 Fiscal Year Annual Research Report
RUNXファミリーの異常による細胞分化制御破綻と新たなMDS発症機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
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| Project/Area Number |
23118518
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
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| Keywords | RUNX転写因子 / 遺伝子変異 / 骨髄異形成症候群 / エピジェネティクス / RUNX3 / RUNX1 / アイソタイプ |
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| Research Abstract |
本研究では、これまでに知られているRUNX1関連転座や遺伝子変異以外の新たなRUNXファミリー因子異常による造血器腫瘍の発症メカニズムを明らかにすることを目的とする。特に、エピジェネティック異常に基づく遺伝子発現の違いに注目し、新たな造血幹細胞分化制御機構の解明を目指す。
そこで本年度は、造血器腫瘍患者における遺伝子異常の検出と病態との関連の解析を行った。まず、倫理審査委員会の承認および患者本人の承諾を得て造血器腫瘍(主に骨髄異形成症候群MDS、急性骨髄性白血病AML、骨髄増殖性腫瘍MPN)症例を集積し、DNAおよびCD34陽性細胞のRNAの抽出を行った。DNAを用いてRUNX1およびRUNX3の変異解析を行い、CD34陽性細胞RNAを用いてRUNX1アイソタイプの定量およびRUNX3の定量を行った。
RUNX3ノックアウトマウスがMPNを発症することから、MPN症例ではRUNX3変異が認められるのではないかと予測していたが、残念ながら機能的ドメイン内の変異は認められなかった。そこで発現量の低下が認められるのではないかと予測し、CD34陽性細胞での定量を行ったが、一部低発現症例が認められたものの、逆に高発現の症例を多く認めた。特に、臨床病態において病勢とRUNX3高発現に相関がみられた。このことから、当初の予測に反し、RUNX3の高発現がMDS/AMLの発症・進展に関与する可能性が示唆された。また、RUNX1アイソタイプ毎の発現定量を行った結果、短躯型アイソタイプが高値である症例も一部認められ、臨床病態との関連が示唆された。以上の結果より、遺伝子変異を伴わない発現量の変化が腫瘍原性作用を持つ可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた患者サンプルを用いた解析は、おおむね行うことができた。但し、得られた結果は予想していたものとは逆であったため、今後の確認実験の手法変更が必要となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
RUNX3高発現による造血器腫瘍原性効果を検討するため、ヒト造血幹細胞やマウスへの導入実験を行う。
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Research Products
(26 results)
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[Journal Article] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models2012
Author(s)
Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 95(2)
Pages: 167-175
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis2012
Author(s)
Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
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Journal Title
Leukemia
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study2012
Author(s)
Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
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Journal Title
Leuk Res
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Long-term follow up data of cytogenetic response in Japanese low/lnt-1 MDS patients with del(5q)2011
Author(s)
Taniwaki M, Chinen Y, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagida S, Shimada H, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Matsuda A, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
Organizer
第73回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
名古屋市
Year and Date
20111014-20111016
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[Presentation] Deferasirox improved cytopenia in patients with bone marrow failure2011
Author(s)
Harada Y, Okikawa Y, Kimura A, Ito T, Niimi H, Noda M, Tanaka H, Shimomura T, Kuroda Y, Katsutani S, Kimura A, Harada H
Organizer
第73回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
名古屋市
Year and Date
20111014-20111016
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