2012 Fiscal Year Annual Research Report
新奇Ｇサイクルの起動制御に関わる構造生物学的解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Structural basis of cell-signalling complexes mediating signal perception, transduction and responses |
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| Project/Area Number |
23121505
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
堅田 利明 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (10088859)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / Gタンパク質 / Gサイクル / ゲノムプロジェクト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成24年度の本新学術領域研究では、既知タイプとは異なる新奇低分子量Ｇ蛋白質群、すなわち、従来の刺激依存性GDP-GTP交換によるコンホメーション転換には依らないGTP結合待機型Ｇ蛋白質（Arfファミリーに属するArl8、RasファミリーのDi-Rasなど）について、生化学、分子生物学、細胞生物学的な解析を進めると共に、その一部については構造学的な考察及び解析も加えた。１．リソソームに局在するArl8が、後期エンドソームに加えてリソソームとファゴソームの融合に必須の役割を果たすことを解明した。さらに、線虫を用いた遺伝学的解析から、Arl8と協調して機能する因子として、酵母で液胞の融合を制御するHOPS複合体の構成因子Vps39、41を同定した。２．H-、K-Rasなどの代表的なRasとは異なり、Di-Rasはその大部分がSmgGDSとヘテロ二量体を形成して細胞質の可溶性画分に存在すること、また、Di-Rasの有するGTP/GDP結合親和性は、SmgGDSとの複合体形成によって顕著に低下することを見出した。GTP結合型Di-Rasは、RapのGEFとして先に同定されたEpac2aのRAドメインに結合し、Epac2aを細胞膜に局在化させた。さらに、東大・院薬の清水敏之教授との共同研究から、Ｘ線小角散乱の解析結果（DAMMINモデル）に基づくDi-RasとSmgGDSの複合体の予測構造を取得した。３．低分子量Ｇ蛋白質Rac1において、野生型のDi-Rasが示すような著しく速いGDP解離活性をもつヒトの変異体を見出し、Rasで見られようなGTPアーゼ活性の低下に依らない活性型点変異が、腫瘍形成に介在することを解明した。
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| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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