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2012 Fiscal Year Annual Research Report

自然免疫系受容体によるリガンド認識とシグナル伝達の構造的基盤

Publicly Offered Research

Project AreaStructural basis of cell-signalling complexes mediating signal perception, transduction and responses
Project/Area Number 23121510
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

大戸 梅治  東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90451856)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Keywords自然免疫 / X線結晶構造解析
Outline of Annual Research Achievements

本申請課題では,自然免疫系の受容体によるリガンド認識機構やシグナル伝達機構を主にX線結晶構造解析により明らかにすることを目的として,主に以下の3つのグループに焦点を当てて研究を進める。
1.核酸認識TLRs (TLR7,TLR8,TLR9)と核酸の複合体(抗ウイルス薬,ワクチン)
2.細胞内NLRs (Nod1,Nod2)とリガンドの複合体(クローン病,アレルギー)
3.TLRの輸送や機能を制御する蛋白質(RP105/MD-1,PRAT4A,B)(自己免疫疾患)
(TLR4/MD-2の構造解析について)TLR4/MD-2受容体は,グラム陰性細菌の外膜構成成分であるlipopolysaccharide (LPS)を認識し,細胞内にシグナルを伝え免疫系を活性化する。過度のLPS応答は,生命を脅かす敗血症を引き起こすが,その有効な治療薬は開発されていない。Lipid IVaはLPSの生合成前駆体であり,ヒトTLR4/MD-2に対してはアンタゴニスト、マウスTLR4/MD-2に対してはアゴニストとして作用するが詳細な機構は明らかになっていない。本年度は,マウスTLR4/MD-2/lipid IVa複合体およびマウスTLR4/MD-2/LPS複合体の構造解析を成功させた。(核酸認識TLRについて)本年度は,核酸を認識する自然免疫系受容体のTLR7,TLR8,TLR9について,結晶化に適した発現系の構築を進めるとともに有望なコンストラクトについて結晶化を進めた。ヒトTLR8について、リガンド非結合型および低分子リガンド結合型での構造解析に成功した。これに関して、引き続きRNA複合体の構造解析を目指して研究を進めている。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Remarks

http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kouzou/index.html

  • Research Products

    (9 results)

All 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A2013

    • Author(s)
      Yamakawa, N., Ohto, U., Akashi-Takamura, S., Takahashi, K., Saitoh, S., Tanimura, N., Suganami, T., Ogawa, Y., Shibata, T., Shimizu, T., Miyake, K.
    • Journal Title

      Int. Immunol.

      Volume: 25 Pages: 45-52

    • DOI

      doi: 10.1093/intimm/dxs084.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural reorganization of the dimer of Toll like receptor 8 induced by agonistic ligands2013

    • Author(s)
      Tanji, H., Ohto, U., Shibata, T., Miyake, K., and Shimizu, T.
    • Journal Title

      Science

      Volume: 339 Pages: 1426-1469

    • DOI

      doi: 10.1126/science.1229159.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TLR4-MD-2 complex is negatively regulated by an endogenous ligand, globotetraosylceramide2013

    • Author(s)
      Kondo, Y., Ikeda, K., Tokuda, N., Nishitani, C., Ohto, U., Akashi-Takamura, S., Ito, Y.,
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

      Volume: 110 Pages: 4714-4719

    • DOI

      doi: 10.1073/pnas.1218508110.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural basis of species-specific endotoxin sensing by TLR4/MD-22012

    • Author(s)
      Ohto, U., Fukase, K., Miyake, K., Shimizu, T.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

      Volume: 109 Pages: 7421-7426

    • DOI

      doi: 10.1073/pnas.1201193109.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coagulation factor X activates innate immunity to human species C adenovirus2012

    • Author(s)
      Doronin, K., Flatt, J. W., Di Paolo, N. C., Khare, R., Kalyuzhniy, O., Acchione, M., Sumida, J. P., Ohto, U., Shimizu, T. et. al.
    • Journal Title

      Science

      Volume: 338 Pages: 795-798

    • DOI

      doi: 10.1126/science.1226625.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural analyses of human TLR4 polymorphism D299G and T399I2012

    • Author(s)
      Ohto, U., Yamakawa, N., Akashi-Takamura, S., Miyake, K., Shimizu, T.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 287 Pages: 40611-40617

    • DOI

      doi: 10.1074/jbc.M112.404608.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 病原体由来RNAを認識する自然免疫系TLR8の結晶構造2013

    • Author(s)
      大戸梅治, 丹治裕美, 柴田琢磨, 三宅健介, 清水敏之
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-03-28 – 2013-03-30
    • Invited
  • [Presentation] 4本鎖lipid Aによる種特異的TLR4/MD-2活性化機構の構造基盤2012

    • Author(s)
      大戸 梅治, 深瀬浩一,三宅健介,清水敏之
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      博多
    • Year and Date
      2012-12-14 – 2012-12-16
  • [Presentation] Structural basis of species-specific endotoxin sensing by TLR4/MD-22012

    • Author(s)
      Umeharu Ohto
    • Organizer
      Program for Young Researcher Symposium in Europe
    • Place of Presentation
      Cambridge, UK
    • Year and Date
      2012-06-07 – 2012-06-12
    • Invited

URL: 

Published: 2018-02-02  

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