• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2012 Fiscal Year Annual Research Report

DNA二本鎖損傷依存性ヒストンユビキチン化による複製転写制御とゲノム安定性

Publicly Offered Research

Project AreaCoupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling
Project/Area Number 23131513
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

中田 慎一郎  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70548528)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
KeywordsDNA損傷応答
Outline of Annual Research Achievements

DNA二本鎖損傷部位では、損傷部位にある様々な分子がユビキチン化され、クロマチン構造の変換やシグナルの伝達などが行われている。ユビキチン化を行うE3 ubiquitin ligaseはRNF8,RNF168であり、E2 ubiquitin conjugating enzymeはUBC13-UEV1a(もしくはMMS2)複合体である。UBC13-UEV1a複合体は、脱ユビキチン化酵素OTUB1が結合するとOTUB1の脱ユビキチン活性非依存性に活性が抑制される。OTUB1の発現を抑制するとDNA損傷応答が促進される。この知見は、OTUB1とUBC13との結合部位を標的とする化合物があれば、細胞内のDNA損傷応答を人為的にコントロールすることが可能であることを示している。そこで、UBC13-MMS2-Ubiquitin-OTUB1が結合した結晶の構造解析を行った。その結果OTUB1のF133,F138、M211がUBC13との結合に重要なアミノ酸であることを見いだした。細胞生物学および分子生物学の手法を用い、これらの部位のアミノ酸がDNA損傷応答にも重要であることを確認した。
RNF168と結合する分子を質量分析法で解析したところ、RNF168はヒストンメチル化酵素の活性制御因子とDNA損傷依存性に結合することが示された。53BP1がDNA損傷部位へと局在するためになぜRNF168依存性のユビキチン化が必要なのかはこれまで判明していなかったが、本知見はこれを解明するための大きな手がかりになると考えられる。
また、本研究における実験結果を手がかりとして、OTUB1とは異なるDNA損傷応答を抑制的に制御する分子が存在することを発見した。これらの分子は他のDNA損傷応答分子のDNA損傷部位への局在を間接的に制御しており、クロマチンユビキチン化にも影響を及ぼすことを示す結果が集積しつつある。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (3 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Molecular basis of Lys-63-linked polyubiquitination inhibition by the interaction between human deubiquitinating enzyme OTUB1 and ubiquitin-conjugating enzyme UBC13.2012

    • Author(s)
      Yusuke Sato
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry

      Volume: 287 Pages: 25860-8

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.364752.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Complex regulation of homologous recombination by E3 ligases2013

    • Author(s)
      Shinichiro Nakada
    • Organizer
      AACR/JCA Joint Conference
    • Place of Presentation
      ハワイ マウイ島
    • Year and Date
      2013-02-21 – 2013-02-26
    • Invited
  • [Remarks] 大阪大学 医学系研究科 細胞応答制御学

    • URL

      http://www.bcr.med.osaka-u.ac.jp/public_html/index.html

URL: 

Published: 2018-02-02  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi