2011 Fiscal Year Annual Research Report
難治性心疾患の病態発現における性差構築の分子機序
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms for establishment of sex differences. |
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23132507
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
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| Keywords | 性差 / 拡張型心筋症 / 心不全 / テストステロン / アンドロゲンレセプター / 肥大型心筋症 / 動脈硬化 / マクロファージ |
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| Research Abstract |
本研究では、心筋症や冠動脈疾患における病態発現の性差を解明することを目的として、申請者らが樹立した遺伝子改変マウスを用いて、病態形成における性ホルモンや病態修飾化合物の効果、主病巣における遺伝子発現、タンパク発現パターン変化と、それに対する性ホルモンならびに性ホルモンレセプター阻害剤の影響を検討した。拡張型心筋症モデルマウス(LMNA-KI)の病態発現と性差については、去勢、卵巣摘除、アンドロゲンレセプター阻害剤、テストステロン投与による病態修飾効果を検討した。その結果、雄マウスの去勢およびアンドロゲンレセプター阻害剤投与は病態を軽減した。一方、雌マウスにテストステロンを投与した場合には、病態を重症化した。これらのことから、テストステロンが病態悪化因子であると考えられた。また、LMNA-KIマウスでは心筋においてアンドロゲンレセプター発現が亢進し、下流シグナルであるFHL2およびSRFの発現亢進を介して、心筋リモデリング遺伝子発現をもたらすことを確認した。肥大型心筋症モデルマウス(M21-TG)の病態発現については、雄マウスの病態が重症傾向にあった。また、心筋の網羅的遺伝子発現解析を行い、心筋症病態と関連して発現変化を来す遺伝子群を同定した。冠動脈疾患モデルマウス(MKL1-TG)では、MKL1高発現によってマクロファージの分化異常を来すことを見出した。また、活性化脂質やLPSはマクロファージ活性化に伴うMKL1遺伝子の発現誘導を抑制した。さらに、MKL1を高発現するとマクロファージの分化抑制を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した研究計画のうち、拡張型心筋症モデルマウスを用いた研究は予定以上に進んだ。一方、肥大型心筋症モデルマウスを用いた研究では、心筋における遺伝子発現解析が進んだが、病態の性差は顕著ではなかった。一方、ROCK阻害剤投与実験は予定を超えて進んでいる。また、動脈硬化モデルでは、動脈硬化病態の発現までに時間がかかることから、ApoEノックアウトマウスとの交配、高脂肪食の投与での病態発現を検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題は、遺伝子改変マウスを用いて、病態の性差発現機序の解明を目指すものである。in vivoでの研究と細胞レベルでの研究を組合せているが、特にin vivoでの病態発現には時間がかかっている。このため、動脈硬化モデルの研究では、病態発現促進を考慮して、ApoEノックアウトマウスとの交配ならびに高脂肪食投与を組合せた実験系を併行して進めている。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Prevalence and distribution of sarcomeric gene mutations in Japanese patients with familial hypertrophic cardiomyopathy2012
Author(s)
Otsuka H, Arimura T, Abe T, Kawai H, Aizawa Y, Kubo T, Kitaoka H, Nakamura H, Nakamura K, Okamoto H, Ichida F, Ayusawa M, Nunoda S, Isobe M, Matsuzaki M, Doi YL, Fukuda K, Sasaoka T, Izumi T, Ashizawa N, Kimura A
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Journal Title
Circ J
Volume: 76
Pages: 453-461
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic screening and double mutation in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy2011
Author(s)
Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Baba Y, Hirota T, Hayato K, Yamasaki N, Matsumura Y, Otsuka H, Arimura T, Kimura A, Doi YL
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Journal Title
Circ J
Volume: 75
Pages: 2654-2659
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Electrocardiographic characteristics and SCN5A mutations in idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization2011
Author(s)
Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, Kawata H, Hayashi Y, Ishikawa T, Nagao S, Yagihara N, Takehara N, Kawamura Y, Sato A, Okamura K, Sato M, Hosaka Y, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe H, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Aizawa Y, Shimizu W, Makita N
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Journal Title
Circ Arrhythm Electrophysiol
Volume: 4
Pages: 874-881
DOI
Peer Reviewed
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