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2023 Fiscal Year Annual Research Report

アミノ酸ー核酸ハイブリッド分子を用いたイムノモジュレーターの開発

Publicly Offered Research

Project AreaBiophysical Chemistry for Material Symbiosis
Project/Area Number 23H04076
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

朴 昭映  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (10628556)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2025-03-31
Keywordsアミノ酸 / 核酸 / 免疫タンパク質 / 核酸医薬 / RNA
Outline of Annual Research Achievements

オリゴヌクレオチド治療剤は、活性物質を見つけるために複雑な探索過程が必要だった既存の創薬プロセスと比べ、遺伝子配列や機能を基盤として治療薬を設計することができる。そのため、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)やアプタマー(aptamer)、免疫活性制御物質(immunomodulating agent)など核酸オリゴマーに基づいた次世代分子標的薬の開発が活発に行われている。本研究では、アミノ酸と核酸を融合したバイオハイブリッド分子 (Amino acid-Nucleic acid Hybrids, 以下ANHsと表記) を設計・合成し、免疫反応を制御するタンパク質を標的とするイムノモジュレーター(Immunomodulator) を開発している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、 アミノ酸を導入したRNA分子を設計し、免疫反応を制御する核酸分子としての評価する実験を行った。Regnase-1 は、ステムループ RNA や一本鎖 RNA を分解するエンドヌクレアーゼとして、炎症反応に関与する転写産物の制御に重要な役割を担うタンパク質である。Regnase-1をターゲットタンパク質として選定し、以下のように研究を行っている。
1) アミノ酸-核酸ハイブリッド分子の設計と合成:Fmoc基で保護されたアミノ酸とD-スレオニノールの縮合反応を行い、アミノ酸としてリシンを導入したホスホロアミダイトを合成した。ホスホロアミダイト化した後、合成機に導入することで、オリゴヌクレオチドが自動プロセスにより合成できた。
2) Regnase-1を標的とするアミノ酸-核酸ハイブリッド分子の開発:リジン残機は、Regnaseの活性部位に存在するアスパラギン酸との相互作用により炎症性mRNAの分解を阻害することが考えられる。今回は、先行研究で報告されているIL-6 RNA配列を選択し、それをリジン残基で修飾したリシン-核酸ハイブリッド分子を合成した。Regnase-1との結合性を評価するため、RNA切断基質を用いてRNA切断阻害能を調べた。その結果、リジン修飾RNAはRegnase-1と結合し、FAM-RNAのRNA切断を阻害することがわかった。しかし、ルシフェラーゼレポーターアッセイでは、明確な変化が得られなかったため、その原因を調べている。

Strategy for Future Research Activity

最近、マイクロスケール熱泳動法 (Microscale Thermophoresis, MST) を行い、Regnase-1タンパク質とRNAの相互作用を調べたところ、先行研究で報告されたRNAアプタマー配列が、既知のRNA切断基質と競合的にRegnase-1と結合することがわかった。今後は、RNAアプタマー配列にヒスチジン残基を導入したヒスチジン-核酸ハイブリッド分子を合成し、Regnase-1への結合性を評価する。ヒスチジン残基はRegnase-1の活性部位 (PIN domain) のMg2+の配位との相互作用によりRNA切断反応を阻害することが考えられる。また、分子モデリング研究によりアミノ酸修飾RNAとRegnase-1の複合体の分子間相互作用を予測可能なモデルを構築する。

  • Research Products

    (9 results)

All 2023

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Histidine-DNA nanoarchitecture as laccase mimetic DNAzymes2023

    • Author(s)
      Yum Ji Hye、Kumagai Tomotaka、Hori Daisuke、Sugiyama Hiroshi、Park Soyoung
    • Journal Title

      Nanoscale

      Volume: 15 Pages: 10749~10754

    • DOI

      10.1039/D3NR01625K

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Electrospun composite nanofibers of deoxyribonucleic acid and polylactic acid for skincare applications2023

    • Author(s)
      Ullah Sana、Ali Hina Ghulam、Hashmi Motahira、Haider Md. Kaiser、Ishaq Tehmeena、Tamada Yasushi、Park Soyoung、Kim Ick Soo
    • Journal Title

      Journal of Biomedical Materials Research Part A

      Volume: 111 Pages: 1798~1807

    • DOI

      10.1002/jbm.a.37592

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Intercellular crosstalk in adult dental pulp is mediated by heparin-binding growth factors Pleiotrophin and Midkine2023

    • Author(s)
      Jiravejchakul Natnicha、Abe Gabriela L.、Loza Martin、Park Soyoung、Matangkasombut Ponpan、Sasaki Jun-Ichi、Imazato Satoshi、Diez Diego、Standley Daron M.
    • Journal Title

      BMC Genomics

      Volume: 24 Pages: 184

    • DOI

      10.1186/s12864-023-09265-w

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Thiophene-Extended Fluorescent Nucleosides as Molecular Rotor-Type Fluorogenic Sensors for Biomolecular Interactions2023

    • Author(s)
      Kumagai Tomotaka、Kinoshita Ban、Hirashima Shingo、Sugiyama Hiroshi、Park Soyoung
    • Journal Title

      ACS Sensors

      Volume: 8 Pages: 923~932

    • DOI

      10.1021/acssensors.2c02617

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fluorogenic bisazide cyanine probe as a highly efficient acrolein detection tool for diagnosing triple negative breast cancer2023

    • Author(s)
      Choi Hyun Sun、Yum Ji Hye、Jeong Yeonsu、Lim Soobin、Kumagai Tomotaka、Cha Hyung Joon、Park Soyoung
    • Journal Title

      Sensors and Actuators B: Chemical

      Volume: 380 Pages: 133404~133404

    • DOI

      10.1016/j.snb.2023.133404

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Evaluation by Experimentation and Simulation of a FRET Pair Comprising Fluorescent Nucleobase Analogs in Nucleosomes2023

    • Author(s)
      Hirashima Shingo、Park Soyoung、Sugiyama Hiroshi
    • Journal Title

      Chemistry ? A European Journal

      Volume: 29 Pages: e202203961

    • DOI

      10.1002/chem.202203961

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Fluorescent nucleosides to detect Z-DNA/RNA2023

    • Author(s)
      Soyoung Park
    • Organizer
      ABZ meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Amino acid-Nucleic acid Hybrids (ANHs) for Catalysis and Aptamer Applications2023

    • Author(s)
      Soyoung Park
    • Organizer
      ISNAC2023 (The 50th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Amino acid-Nucleic acid Hybrids (ANHs) as Versatile Biohybrid Materials2023

    • Author(s)
      Soyoung Park
    • Organizer
      KIChE Spring Meeting and International Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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