2023 Fiscal Year Annual Research Report
A challenge to elucidate the biosynthetic mechanism of enediyne antibiotics using synthetic organic chemistry
Publicly Offered Research
| Project Area | Systems biosynthetics based on accumulation, prediction, and creation of biological reactions |
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| Project/Area Number |
23H04553
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西川 俊夫 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (90208158)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 生合成機構 / 有機合成 / エンジイン / ネオカルチノスタチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ネオカルチノスタチンchr. (NCS-chr.), ダイネミシンA、カリチェアミシンなどの抗腫瘍性抗生物質は、特徴的な９あるいは10員環エンジイン構造を有することから環状エンジイン抗生物質と呼ばれている。2000年代初頭に生合成酵素遺伝子クラスターが特定されたが、高歪みの環状エンジイン部分の生合成に関わる酵素の同定と機能解析はほとんど進んでおらず、構築原理は全く未解明である。申請者は、NCS-chr. やダイネミシンAなどの生合成研究の最新の成果を有機合成化学的視点から精査し、有機合成化学的視点から9員環エンジイン抗生物質の骨格を形成する合理的な生合成経路と機構を推定した。この推定経路上の連続的反応の化学合理性を検証するために、連続反応となる基質の化学合成を進めた。
まず、文献に従ってD-アスコルビン酸からジヒドロキシラクトンを合成し、アセチレンとgem-ジブロモオレフィンを有する化合物に変換した。次いで、Pd触媒を使ったエンイン構造を有するスズアセチレンとの連続反応を検討し、シクロペンテン生成物の合成に成功した。今後、Sonogashira カップリングによるアセチレンカルボン酸の導入によって、推定連続的反応の基質合成が可能になると考えている。なお、エンイン構造を有するスズアセチレンの合成は、既知の合成法ではE/Zの選択性が低かったので、ジインのヒドロアルミニウム化を経る新たな方法を開発した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
推定連続反応のポリエンイン基質の中には、エポキシド構造が含まれるが、その合成は困難であった。本年度、ジオールの選択的保護に成功し、水酸基の指向性を利用したエポキシド合成によって、必要な位置に望みの立体配置のエポキシドの導入に成功した。これによって、計画しているポリエンイン基質の合成の目処がたったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までに合成に成功したシクロペンテン生成物から、推定生合成前駆体への変換を検討し、推定した連続反応によって、９員環エンジインが生成するかを確認する。９員環生成物は熱的に不安定で、重合する可能性が高いので、包接化することで、重合を抑えるなどして、検出を試みる。あるいは、９員環生成物のBergman環化生成物を検出することで間接的に、環化反応の進行を確認する。
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