2023 Fiscal Year Annual Research Report
T細胞が認識する肥満特有の自己指向性免疫の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Reevaluation of self recognition by immune system to decipher its physiological advantages and pathological risk |
|---|
| Project/Area Number |
23H04794
|
|---|
| Research Institution | Kazusa DNA Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
遠藤 裕介 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 室長 (80612192)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | 肥満 / 脂質代謝 / TCRレパトア / Th17 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、肥満環境におけるTh17バイアスの要因となる内因性脂質（1-18:1-LPE）とTh17細胞のマスター転写因子であるRORgtとの会合について、Thermal Shift Assayやリピドミクス解析を組み合わせた手法により検証を行った。その結果、1-18:1-LPEは非常に高感度にRORgtと会合することが明らかとなった。実際に、脂肪酸側鎖がオレイン酸から別の脂肪酸への変更、及びLPEの脂質骨格をLPCやLPGなど別の骨格に変更させるだけでその会合はほとんど認められなくなった。また、この結果と一致するように、1-18:1-LPE以外の脂質種ではTh17誘導能も全く認められないことを見出している。こうした一連の成果より1-18:1-LPEがTh17バイアスを作り出す責任脂質と位置付けている。これらの成果を論文としてまとめ、Science Immunology誌に発表を行った。
また、脂質センサーRORgtと特異的脂質との会合の生理的重要性についてはRORgtの点変異クローンや点変異マウスを作製した。特にRORgtのリガンド結合ドメインの304番目のアラニンをフェニルアラニンやイソロイシンに置換することでRORgtのリガンド結合能だけでなくTh17誘導能など一連のRORgt機能がほとんど認められなくなることをマウス個体レベルで明らかにしている。現在これらの内容をまとめ論文投稿準備中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RORgtと内因性脂質の会合やRORgtの点変異マウスの解析は完了し、その生理的重要性については立証した。また、肥満マウスを用いてのバルクTCR解析やscRNA-seq/scTCR-seqについても順調に進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
次年度は以下について中心に進める。
肥満マウスモデルを用いて、複数の時点において脾臓からT細胞を分離し、単一細胞マルチオミクス解析（トランスクリプトーム、表面マーカー、TCRレパトア解析）を実施する。得られたデータのマッピング・トランスクリプトーム解析・表面マーカー解析・TCRレパトア解析はCell Rangerを用いて実施し、Seuratアルゴリズムにより統合する。その統合データを用いてWeighted Nearest Neighbor（WNN）法によるクラスタリングを行い、各細胞分画を同定すると同時に、各分画に特徴的なmRNAおよび表面マーカーを抽出する。また、各T細胞分画におけるクローン拡大の程度を評価するだけでなく、クローン性および非クローン性の細胞集団の違いを明らかにする。特に、複数時点でクローン拡大している持続性Th17細胞分画の特性を解明する。さらに、Monocleを用いた疑似時間軸解析やVelocytoを用いたRNA velocity解析などを行うことで、細胞分化過程を追跡する。
さらに、同一の組織検体を用いてプロテオーム解析を行い、Th17細胞分画と同様の挙動を示すタンパク・ペプチド配列のランキングを作成する。
|
-
-
[Journal Article] IL-27 regulates the differentiation of follicular helper NKT cells via metabolic adaptation of mitochondria.2024
Author(s)
Kamii Y., Hayashizaki K., Kannno T.,Chiba A., Ikegami T., Saito M, Yukihiro Akeda Y, Ohteki Y, Kubo M, Yoshida K, Kawakami K, Oishi K, Araya J, Kuwano K, Kronenberg M., Endo Y., and Kinjo Y.
-
Journal Title
PNAS
Volume: 121
Pages: e2313964121
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Senescence-associated inflammation and inhibition of adipogenesis in subcutaneous fat in Werner syndrome.2023
Author(s)
Sawada D., Kato H., Kaneko H., Kinoshita D., Funayama S., Minamizuka T., Takasaki A., Igarashi K., Koshizaka M., Watanabe T. A., Nakamura R., Aono K., Yamaguchi A., Teramoto N., Maeda Y., Ohno T., Hayashi A., Ide K., Ide S., Shoji M., Kitamoto T., Endo Y., et al.
-
Journal Title
Aging
Volume: 15
Pages: 9948-9964
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] 1-Oleoyl-lysophosphatidylethanolamine stimulates RORgt activity in Th17 cells.2023
Author(s)
Endo Y*., Kanno T., Nakajima T., Ikeda K., Taketomi Y., Yokoyama S., Sasamoto S., Asou K. H., Miyako K., Hasegawa Y., Kawashima Y., Ohara O., Murakami M., and Nakayama T.
-
Journal Title
Sci. Immunol.
Volume: 8
Pages: eadd4346
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Weight loss improves inflammation by Th17 cells in an obese patient with psoriasis at high risk for cardiovascular events.2023
Author(s)
Maezawa Y., Endo Y., Kono S., Ohno T., Nakamura Y., Teramoto N., Ysukagoshi A., Aono K., Minamizuka T., Kato H., Ishikawa T., Koshizuka M., Takemoto M., Nakayama T., and Yokote K.
-
Journal Title
J. Diabetes invest.
Volume: 14
Pages: 1136-1139
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
