2013 Fiscal Year Annual Research Report
半田ビーズを利用した新規マクロライドの抗炎症作用の作用機序解明と創薬リードの創製
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
24102527
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
菅原 章公 北里大学, その他の研究科, 助教 (50581683)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | マクロライド / 抗炎症作用 / 免疫調節作用 / EM900 / 半田ビーズ / 標的タンパク質 / 創薬 / 抗菌作用 |
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| Research Abstract |
エリスロマイシンA (EMA)は、抗菌作用、モチリン様作用、抗炎症作用・免疫調節作用の三つの作用が報告されている。その中において、抗炎症作用・免疫調節作用に関しての標的タンパク質は未だ同定されていない。その原因の一つとして、EMAが多様な作用を示す故に標的タンパク質の同定が複雑化するためと考察した。一方で、創薬の観点から、EMA誘導体を抗炎症薬として使用する場合、抗菌作用由来の耐性菌出現が懸念となるため、抗菌活性を持たない薬剤が期待されている。以上の二点の課題を解決するために、研究代表者らは、抗菌作用・モチリン様作用を完全に消失させ、抗炎症作用・免疫調節作用のみを発現したEMA誘導体EM900を創製した。さらに、EM900は動物実験においても優れた効果を示し、現在臨床試験を開始するための準備段階にある。
まず研究代表者らは、EM900の標的タンパク質の探索を行った。はじめにEM900と半田ビーズを固定化を行った。半田ビーズを固定化する部位を決定するために誘導体を合成し構造活性相関を調べた。その情報をもとに、EM900から7工程を経てEM900の4"位の水酸基に半田ビーズを導入した目的化合物を合成することができた。本経路を用いることで、数百mgの半田ビーズ固定化分子を供給することができる。その後、半田ビーズ固定化分子と細胞粗抽出液を用い、標的タンパク質の探索を行った結果、EM900に特異的に結合するタンパク質X(知的財産の関係上記述不可。)を見出すことができた。
一方で異なるアプローチも行っている。即ち、EM900とは異なる活性プロファイルを持つEM900誘導体に対して、半田ビーズに固定化することで結合タンパク質の探索を行っているところである。今後、これらの結合タンパク質の抗炎症作用への関わりの解析する。
将来本研究の結果により、EMAやEM900の抗炎症作用の標的タンパク質が同定され、その標的タンパク質をターゲットとした創薬展開が期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Leucomycin A3, a 16-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A virus infection and disease progression2014
Author(s)
Ryuichi Sugamata, Akihiro Sugawara, Tomokazu Nagao, Koya Suzuki, Tomoyasu Hirose, Ki-ichi Yamamoto, Masamichi Oshima, Kazuo Kobayashi, Toshiaki Sunazuka, Kiyoko S Akagawa, Satoshi Omura, Toshinori Nakayama, Kazuo Suzuki
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Journal Title
J Antibiot
Volume: 67
Pages: 213-222
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Observation of the controlled assembly of preclick components in the in situ click chemistry generation of a chitinase inhibitor2013
Author(s)
Tomoyasu Hirose, Nobuo Maita, Hiroaki Gouda, Jun Koseki, Tsuyoshi Yamamoto, Akihiro Sugawara, Hirofumi Nakano, Shuichi Hirono, Kazuro Shiomi, Takeshi Watanabe, Hisaaki Taniguchi, K. Barry Sharpless, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 110
Pages: 15892-15897
DOI
Peer Reviewed
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