2012 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク質ＳＵＭＯ化を阻害する天然物リガンドの合成供給と構造活性相関
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
24102534
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | タンパク質SUMO化 / 天然物 / 有機合成 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、タンパク質翻訳後修飾の1つであるタンパク質SUMO化に着目し、これを制御する天然物spectomycin B1を化学合成し生物学実験に供給すること、さらにより高活性化合物創製を目指した構造活性相関、分子設計理論確立を目的としている。
Spectomycin B1はダイマー型構造を有しており、モノマーはspectomycin A2という別の天然物である。今年度はspectomycin A2とその類縁体spectomycin A1の合成を視野に入れて、検討した。合成上の鍵となるのは、官能基化され芳香環化しやすい6員環構造の構築と、そのベンジル位に存在するメトキシ基がベータ位に結合した不飽和カルボン酸構造の構築にある。まず、不飽和カルボン酸をアルキンとしてマスクした前駆体を設定し、官能基化された6員環構造の構築を検討した。種々検討した結果、パラジウム触媒とヨウ化サマリウムを用いる環化によって、効率よく合成する手法を確立できた。なお、本研究では最初から構造活性相関研究を意識した合成経路の立案に取り組んでいる。今回確立した6員環構造構築法は、spectomycin類のすべての立体異性体の合成を一挙に達成できる可能性があり、本研究の目的に合致しているものと考えている。
残る課題の1つは、不飽和カルボン酸構造の構築にあるが、今年度はアルキン部からの変換を検討した。種々検討したが、アルキン部周辺が高度に官能基化されているためか、ほとんど反応が進行しなかった。現在、この改良に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、spectomycin B1のモノマーに相当するspectomycin A類の合成法をほぼ確立出来ている。本来はすでにspectomycin A類の合成は完了予定であったが、予想外の困難が見つかり、その分やや理想よりも遅れ気味である。この課題の解決は、逆に有機合成化学の発展に寄与できるチャンスでもある。しっかり問題点を整理し、解決出来れば、当初の目的を達成可能であると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
課題の1つである不飽和カルボン酸の構築は、今年度の検討から6員環構築前に達成しておくことが最適であると考えられた。今後は、この部分を早急に解決し、spectomycin A類の合成を達成する。まずは、spectomycin A類のSUMO化阻害活性を評価し、ダイマー構造の重要性を検討する。もし、モノマー構造で阻害活性が確認できれば、ダイマー構造の合成は本質的ではないので、モノマー構造で構造活性相関研究を展開する。
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Research Products
(7 results)
