2013 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク質ＳＵＭＯ化を阻害する天然物リガンドの合成供給と構造活性相関
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
24102534
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | タンパク質SUMO化 / 天然物 / 有機合成 / 構造活性相関 |
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| Research Abstract |
本研究では、タンパク質翻訳後修飾の1つであるSUMO化に着目し、これを制御するspectomycin B1（SMB1）の化学合成、さらにより高活性な化合物の創製を目指した構造活性相関を展開し、あらたな分子設計理論を確立することを最終目的としている。
SMB1はダイマー構造を有し、モノマーはspectomycin A2（SMA2）という別の天然物である。SUMO化阻害活性に対するSMB1のダイマー構造の重要性は不明であった。そこでモノマー構造で阻害活性を示すかを明らかにすること、さらに阻害活性に対する不斉炭素の影響を検討することを目的として、今年度はSMA2とその類縁体spectomycin A1（SMA1）、並びにそれらの立体異性体の合成を検討した。合成を効率よく進めるため、天然型異性体を立体選択的に合成するのではなく、すべての異性体を一挙に得る手法が効果的と考え、これを実現できる合成戦略を立案した。また、官能基化され芳香環化しやすい6員環構造と、そのベンジル位に存在するβ-メトキシ-不飽和カルボン酸を、如何に構築するかもポイントであった。
昨年我々は、不飽和カルボン酸をアルキンとしてマスクした前駆体を設定し、官能基化された6員環構造の構築を検討し、パラジウム触媒とヨウ化サマリウムを用いる環化によって、6員環構造を構築しつつ、可能な4種の立体異性体すべてを一挙に構築することに成功した。しかしながら、この生成物からβ-メトキシ-不飽和カルボン酸を構築することは出来なかった。本年度は、6員環構造構築前にβ-メトキシ-不飽和カルボン酸を組み込んだ前駆体を設定しなおし、種々検討した。その結果、同様の環化条件で、4種の異性体のうち3種を一挙に、しかもβ-メトキシ-不飽和カルボン酸等価体を有する形で得ることに成功し、さらにベンジル位の直接的酸化反応によって、SMB1の全骨格構築に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Development of bis-unsaturated ester aldehydes as amino-glue probes: sequential double azaelectrocyclization as a promising strategy for bioconjugation2013
Author(s)
K. Tanaka, Y. Nakamoto, E. R. O. Siwu, A. R. Pradipta, K. Morimoto, T. Fujiwara, S. Yoshida, T. Hosoya, Y. Tamura, G. Hirai, M. Sodeoka, K. Fukase
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 11
Pages: 7326-7333
DOI
Peer Reviewed
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