2012 Fiscal Year Annual Research Report
共役イミンへの多段階反応の系統的制御を基盤とする反応の集積化
Publicly Offered Research
| Project Area | Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials |
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| Project/Area Number |
24106715
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
清水 真 三重大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (30162712)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | フロー合成 / α-イミノエステル / 極性転換反応 / 三成分カップリング反応 / イミニウム塩 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
既に有機金属試薬を用いるα-イミノエステルへの極性転換付加による、N-アルキル化反応、さらに中間体である金属エノラートに対し、酸化剤の作用により、イミニウム塩が効率よく生成することを見出しており、アリル化剤との三成分カップリング反応が進行することを報告している。この二回の極性転換をMannich反応に応用し、立体選択的に有機合成上有用な四級炭素を有するβ-アミノ酸誘導体を合成することに成功した。出発物質にα-イミノチオエステルを用いることにより、効率よくN-アルキル化反応が進行し、対応するアミノチオエステルが高収率で得られることが解った。また極性転換反応により形成された金属エノラートに対し、求電子剤を用いることにより、1,4-付加反応が進行した後、アルキルチオ基の転位を伴う新規炭素-炭素結合形成反応が進行し、対応する三成分結合反応生成物を得ることができることも見出した。
さらにα-イミノエステルへのN-アルキル化の際に生じるアルミニウムエノラートに対し、求電子剤としてアルデヒドを加えることで新規分子間炭素-炭素結合形成による1,2-アミノアルコールを得る検討を行い、添加として2-メトキシ-N,N-ジメチルエチルアミンを加えることで様々な競争反応を制御し、その後アルコール部位のアセチル化を経て目的の1,2-アミノアルコールを良好な収率で得ることができた。次にフロー系を用い反応検討したところ、バッチ方式では低温で反応を行わないと副反応が優先するのに対し、フロー合成へ応用することで室温という温和な条件でも効率よく目的の1,2-アミノアルコールを得ることに成功した。さらにマイクロミキサーを連結させるフローシステムを用い、三成分を同時に混合することにより副反応を制御し、効率よく付加体が得られることも見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
グリオキシル酸エチル由来の α-イミノエステルに対し、添加剤の存在下、塩化ジエチルアルミニウムと求電子剤を同時に滴下し、その後アルコール部位をアセチル化することにより目的の付加体が良好な収率で得られることを見出した。さらに三成分を同時に混合する新規フローシステムを用いることにより室温でも付加反応が効率よく進行することを見出した。このように反応の集積化をバッチ系とフロー系それぞれで特徴的な成果が得られた。特にフロー系では三成分を同時に混合する方法を試行錯誤の末、見出すことができ、本年度これらの成果をもとにさらに発展性が期待できる。
さらに、バッチ方式による反応の集積化に関しては、α-イミノエステルに対し、室温でN-エチル化剤として塩化ジエチルアルミニウムと二塩化エチルアルミニウムを用いて反応させた後、酸化剤として過酸化ベンゾイルを作用させることで、イミニウム塩を調製し、その後、求核剤として(Z)-および(E)-三置換エノラートを作用させることで、目的の四級炭素を含むβ-アミノ酸誘導体が高収率かつ高立体選択的に得られることを見出した。α-イミノチオエステルに対し塩化ジエチルアルミニウム1.2当量をDME溶媒中室温で15分反応させ、反応を停止することで対応するアミノチオエステルを98%で得た。また、反応後0 ℃でヨウ化銅0.1当量を加え1時間攪拌後、求電子剤にメチルビニルケトン6.0当量加え室温まで自然昇温させ1時間反応させることにより、EtSの転位を伴った目的の三成分結合反応生成物を77%で合成することに成功した。この反応に関してもフロー系への展開が可能と考えられ、本年度の成果として概ね順調と思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
α-イミノエステルへのN-エチル化／酸化／Mannich反応ではジアステレオ選択性の制御に成功したので、不斉合成への展開を図っている。上述したように、α-イミノチオエステルへのタンデム反応はチオエステルの特徴が発揮されつつあるので、シリル基の特徴的な反応性と組み合わせることおよびフロー合成へ応用することにより、さらに反応の展開を図りたい。また、α-イミノチオエステルに対しては特に極性転換反応が進行し易いことが解ったので、各種α-イミノチオエステルを合成し、反応の集積化の基質として有用であることを証明したい。
エチルグリオキシレート由来のα-イミノエステルへの極性転換反応を活用した求電子剤への求核付加反応において、三成分を同時に混合するマイクロフロー装置を用いることにより、室温で十分に反応を制御することができる事がわかった。今後、この三成分を同時に混合するシステムに改良を加え、加える速度および温度などを検討することにより、収率および立体選択性の改善が可能であると思われるので重点的に検討していきたい。
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