2013 Fiscal Year Annual Research Report
神経炎症反応によって制御される脳内アミロイド代謝システムの分子機構
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain Environment |
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| Project/Area Number |
24111511
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
富田 泰輔 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30292957)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | アルツハイマー / アミロイドβ / プロテアーゼ / 分解 |
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| Research Abstract |
高齢化社会を迎え、アルツハイマー病（AD）は大きな社会問題となっている。本研究計画において、申請者はAD発症に関わるAβの産生及び分解機構を制御する脳内炎症システムに関する分子基盤の解明を目指し、研究を遂行した。特に平成25年度においてはAβを分解するシステムについて、アストロサイトとの関連に注目して解析を進めた。その結果、ヒトアストロサイトーマCCF-STTG1の培養上清にAβ分解活性が存在することを見出した。この活性はセリンプロテアーゼ阻害剤DIFPによって阻害され、さらに各種阻害剤の検索から、組織型カリクレインファミリー分子の一つKLK7がその活性を担っていることが示唆された。実際にsiRNAによるノックダウン実験や抗KLK7阻害抗体などを用いて、CCF-STTG1培養上清中のAβ分解活性にKLK7が必要であることを明らかにした。またリコンビナントタンパクを用いて、KLK7タンパクにAβ分解能が存在することも見出した。引き続き免疫染色により、KLK7が脳内においては神経細胞やアストロサイトに発現していること、特にアストロサイトに強い発現が確認された。これらの結果から、脳内におけるAβ代謝システムの一端を担う分子メカニズムとして、アストロサイトから分泌されているKLK7が想定された。今後KLK7ノックアウトマウスを用いてその重要性についてさらに検討を行う他、アストロサイトのKLK7発現を上昇させる化合物をスクリーニングし、新規AD創薬につなげていくことを考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Biophysical analysis of reciprocal allosteric interactions between gamma-secretase inhibitor and initial substrate binding sites give insight into human presenilin-1 complex function.2014
Author(s)
Li Y, Hsueh-Jeng Lu S, Tsai CJ, Bohm C, Qamar S, Dodd RB, McDonald B, Meadows W, Jeoh A, McLeod A, Chen F, Arimon M, Berezovska O, Hyman BT, Tomita T, Iwatsubo T, Schmitt-Ulms, S, Fraser P, St. George-Hyslop P
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Journal Title
Structure
Volume: 22
Pages: 125-135
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of helical conformation and side-chain structure on gamma-secretase inhibition by beta-peptide foldamers: Insight into substrate recognition.2013
Author(s)
Imamura Y, Umezawa N, Osawa S, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Iwatsubo T, Kato N, Tomita T*, Higuchi T
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Journal Title
J Med Chem
Volume: 56
Pages: 1443-1454
Peer Reviewed
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