2013 Fiscal Year Annual Research Report
ミクログリアの毒性転換の制御による神経変性疾患の新規治療法開発
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain Environment |
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| Project/Area Number |
24111520
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
竹内 英之 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (30362213)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | ミクログリア / 神経変性疾患 / 毒性転換 |
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| Research Abstract |
近年、神経変性疾患において、ニューロンのみの機序による自滅的な細胞死（自律性ニューロン死）の他に、ニューロンの周囲環境であるグリア細胞、とくにミクログリアが異常に活性化することでニューロン死をきたす（非自律性ニューロン死）機序が病態進展に大きく関与していることが明らかとなった。本来は神経保護的な役割を果たしている生理的なミクログリアが、変性ニューロンなどからの放出因子に対する応答反応として、神経保護的な役割から神経傷害的な役割へと「毒性転換」を来すことが、神経変性疾患の病態の進展因子である証拠が蓄積している。さらに、最近の知見として、多くの神経変性疾患において、原因となる変異タンパクや異常シグナルのプリオン様の細胞間伝播による病状進展も報告されており、病変細胞から分泌される変異タンパクやmiRNAを含有するエクソソームによる細胞間連絡を介する伝播形式が、その機序の一つとして示唆されている。
そこで、本研究では、ミクログリアの毒性転換の詳細なメカニズムを明らかにし、神経変性疾患の病態機序の解明や新たな診断・治療戦略の展開への基盤を確立することを目的として、検討を行った。マウス初代培養ニューロンおよびミクログリアを用いた、cDNAおよびmiRNAマイクロアレイ法およびサイトカイン/ケモカイン蛍光ビーズアレイ法による網羅的解析とニューロン・ミクログリア共培養系での確認実験を通じて、変性ニューロン由来のミクログリア毒性転換制御因子の候補因子としてIL-34, CX3CL1, FGF-2等の因子を、また、ミクログリア自体のミクログリア毒性転換制御の候補因子として、数種類のmiRNAおよびサイトカインを絞り込むことに成功した。
今後、得られた候補因子による神経外環境の制御・正常化を利用した神経変性疾患モデル動物に対する治療効果を検証していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Ablation of Keratan Sulfate Accelerates Early Phase Pathogenesis of ALS.2013
Author(s)
Kenichi Hirano, Tomohiro Ohgomori, Kazuyoshi Kobayashi, Fumiaki Tanaka, Tomohiro Matsumoto, Takamitsu Natori, Yukihiro Matsuyama, Kenji Uchimura, Kazuma Sakamoto, Hideyuki Takeuchi, Akihiro Hirakawa, Akio Suzumura, Gen Sobue, Naoki Ishiguro, Shiro Imagama, Kenji Kadomatsu
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8(6)
Pages: e66969.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia.2013
Author(s)
K Kobayashi, S Imagama, T Ohgomori, K Hirano, K Uchimura, K Sakamoto, A Hirakawa, H Takeuchi, A Suzumura, N Ishiguro, K Kadomatsu
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Journal Title
Cell Death & Disease
Volume: 4
Pages: e525
DOI
Peer Reviewed
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