2012 Fiscal Year Annual Research Report
海馬歯状回の恒常性維持機能の理解とその神経細胞内メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Brain Environment |
|---|
| Project/Area Number |
24111546
|
|---|
| Research Institution | Fujita Health University |
|---|
Principal Investigator |
宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
|
| Keywords | 脳・神経 / 神経科学 / 脳神経疾患 |
|---|
| Research Abstract |
海馬歯状回は、学習・記憶をはじめ、情動やストレス反応の調節に重要な役割を果たしていると考えられている。研究代表者はこれまでに、精神疾患様の行動異常を示す複数の遺伝子改変マウスや薬物投与マウスにおいて、海馬歯状回の神経細胞が成体であるにもかかわらず未成熟な状態にあるという現象（「非成熟歯状回」）を見出してきた。本研究は、この海馬歯状回における神経細胞レベルでの双方向性の変化が、脳のシステムレベルでの恒常性の維持・破綻とどのような関係にあるのかを明らかにすることを目的とした。平成24年度は、海馬歯状回における神経細胞の成熟度の操作法を検討しつつ、非成熟歯状回を持つ複数系統の遺伝子改変マウスを用いて、脳の恒常性に関わる視床下部-下垂体-副腎（HPA）系のストレスに対する反応を調べた。まず海馬歯状回の成熟度の操作法として、各種ストレス負荷による方法を検討した。野生型マウスに社会的敗北ストレスや拘束ストレスなどの各種ストレスを慢性的に負荷したところ、拘束ストレスを負荷したマウスの海馬で脱成熟が生じていることを示唆する遺伝子発現レベルでの変化を確認した。また、非成熟歯状回を持つ複数系統の遺伝子改変マウスの血中コルチコステロン濃度を調べたところ、いくつかの系統の遺伝子改変マウスでストレス暴露後の血中コルチコステロン濃度が野生型マウスよりも高く、HPA系の反応が増大していることが示唆された。これにより、歯状回の成熟度変化が脳のシステムレベルでの恒常性の維持や破綻に関与している可能性があることが示された。また、本年度は、光遺伝学的手法により歯状回神経細胞特異的に成熟度を操作するため、その実験に必要なチャネルロドプシン2遺伝子を発現するfloxマウスを入手し、繁殖の準備を進めた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
海馬歯状回の神経細胞の成熟度変化という細胞レベルでの変化が脳の恒常性というシステムレベルでの変化とどのような関係にあるのかを明らかにするためには、神経細胞の成熟度変化を引き起こす要因を特定し、成熟度を操作するための方法を確立することが必要不可欠である。24年度は、歯状回の成熟度操作法の一つとして、ストレス負荷による方法を検討し、一部の慢性ストレス負荷条件で海馬歯状回に脱成熟が生じることを示唆する結果が得られた。また、未成熟歯状回を持つ複数系統の遺伝子改変マウスでは、ストレス負荷によるHPA系の反応が亢進していることが示唆され、歯状回の成熟度とシステムの恒常性維持機能との間に関連があることを示す結果が得られた。現在、歯状回神経細胞特異的に成熟度を操作し、歯状回での成熟度とHPA系の反応との直接的な関係を明らかにするため、その実験に必要な遺伝子改変マウスの作製や実験機器の準備を進めており、研究はおおむね順調に進行している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
我々や他のグループの研究により、マウスに抗うつ薬を慢性投与すると、歯状回の神経細胞が脱成熟するだけではなく、扁桃体や前頭皮質の細胞も成熟前の状態に戻ることがわかってきた。これらの知見は、各種実験操作によって生じ得る歯状回以外の脳部位での細胞成熟度の変化が、脳の恒常性維持機能の変化を引き起こしている可能性があることを示している。歯状回の神経細胞の成熟度変化と脳の恒常性との直接的な関係を明らかにするためには、歯状回の神経細胞のみでその成熟度を操作する必要がある。そこで、25年度以降は、光遺伝学的手法を用いて歯状回神経細胞特異的に成熟度を操作することを試みる予定であり、その実験に必要なマウスを準備し、成熟度の操作法に関する技術を確立することを目指す。
|
Research Products
(27 results)
-
-
[Journal Article] DRPLA transgenic mouse substrains carrying single copy of full-length mutant human DRPLA gene with variable sizes of expanded CAG repeats exhibit CAG repeat length- and age-dependent changes in behavioral abnormalities and gene expression profiles.2012
Author(s)
Suzuki K, Zhou J, Sato T, Takao K, Miyakawa T, Oyake M, Yamada M, Takahashi H, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S.
-
Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 46(2)
Pages: 336-50
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Detection of an immature dentate gyrus feature in human schizophrenia/bipolar patients.2012
Author(s)
Walton NM, Zhou Y, Kogan JH, Shin R, Webster M, Gross AK, Heusner CL, Chen Q, Miyake S, Tajinda K, Tamura K, Miyakawa T, Matsumoto M
-
Journal Title
Transl Psychiatry
Volume: 2
Pages: e135
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Impaired synaptic clustering of postsynaptic density proteins and altered signal transmission in hippocampal neurons, and disrupted learning behavior in PDZ1 and PDZ2 ligand binding-deficient PSD-95 knockin mice.2012
Author(s)
Nagura H, Ishikawa Y, Kobayashi K, Takao K, Tanaka T, Nishikawa K, Tamura H, Shiosaka S, Suzuki H, Miyakawa T, Fujiyoshi Y, Doi T.
-
Journal Title
Mol Brain
Volume: 5
Pages: 43
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
[Presentation] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia.2012
Author(s)
Tsuyoshi Miyakawa, Keizo Takao, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii.
Organizer
第35回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
Year and Date
20121211-20121214
-
[Presentation] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia.2012
Author(s)
Tsuyoshi Miyakawa, Keizo Takao, Katsunori Kobayashi, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Shun Yamaguchi, Tsuyoshi Takagi, Noah Walton, Hidenori Suzuki, Mitsuyuki Matsumoto, Shunsuke, Ishii
Organizer
ACNP 51st Annual Meeting
Place of Presentation
Hollywood, Florida USA
Year and Date
20121202-20121206
-
[Presentation] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia2012
Author(s)
Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Toyama K, Shoji H, Nakamura HK, Esaki K, Furuya S, Takagi T, Walton N, Yamaguchi S, Hayashi N, Suzuki H, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T.
Organizer
Neuroscience 2012
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
-
[Presentation] Behavioral state of model mice of bipolar disorder can be retrospectively predicted by gene expression in dentate gyrus and plasma metabolites2012
Author(s)
Umemori J, Hagihara H, Nakamura HK, Horikawa T, Shoji H, Toyama K, Irino Y, Yoshida M, Kamitani Y, Miyakawa T.
Organizer
Neuroscience 2012
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
-
[Presentation] Upregulation of mature form brain-derived neurotrophic factor and carboxypeptidase E, and ectopic expression of tyrosine kinase receptor B in the hippocampus of mice with maturation failure in dentate gyrus neurons2012
Author(s)
Koshimizu H, Ohira K, Hagihara H, Takao K, Takagi T, Kataoka M, Ishii S, Takahashi M, Miyakawa T.
Organizer
Neuroscience 2012
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia2012
Author(s)
Takao K, Kobayashi K, Esaki K, Furuya S, Takagi T, Hayashi N, Walton N, Suzuki H, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
Organizer
28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
Place of Presentation
Stockholm, Sweden
Year and Date
20120603-20120607
-
-
[Presentation] Deficiency of Schnurri-2, an MHC enhancer binding protein, induces mild chronic inflammation in the brain and confers molecular, neuronal, and behavioral phenotypes related to schizophrenia2012
Author(s)
Takao K, Kobayashi K, Hagihara H, Ohira K, Toyama K, Shoji H, Nakamura HK, Esaki K, Furuya S, Takagi T, Walton N, Hayashi N, Suzuki H, Matsumoto M, Ishii S, Miyakawa T
Organizer
14th Annual Meeting of the International Behavioural and Neural Genetics Society
Place of Presentation
Colorado, USA
Year and Date
20120515-20120519
-
