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2013 Fiscal Year Annual Research Report

非アルコール性脂肪性肝炎におけるエネルギー代謝と転写環境のクロストーク

Publicly Offered Research

Project AreaCrosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
Project/Area Number 24116508
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

田中 稔  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (80321909)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Keywords非アルコール性脂肪性肝炎 / サイトカイン / 線維化
Research Abstract

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)はアルコールの多飲歴がないにもかかわらず脂肪肝を背景として肝炎を発症する疾患であるが、その重症型であるNASHは慢性肝炎から肝線維化、肝癌へと進行しうる。本研究ではNASH発症におけるIL-6ファミリーサイトカイン、Oncostatin M (OSM)の機能の解析を行なった。OSMは肥満における脂肪組織のマクロファージで産生が亢進しており、Autocrineで作用することでM1からM2への活性化へシフトさせることが明らかとなった。そのため、OSMR KOマウスの脂肪組織ではM1活性化が優位となっており、TNFaなどの炎症性サイトカインの産生亢進を介して耐糖能障害の増悪化が認められた。すなわち、OSMは本来、脂肪組織の炎症に対して抑制的に作用しており、実際、肥満マウスにOSMを投与することにより耐糖能の改善が認められた。さらに、OSMは肝臓に対しても直接的に作用し、脂肪肝の改善にも寄与する可能性を示した。その一方で、OSMをHTVi法で肝臓に持続的に発現させた場合には、肝炎を背景とせずに線維化が進行することを見出していたが、その作用機序として、OSMは肝線維化の原因細胞である肝星細胞に直接作用し、プロテアーゼ阻害分子であるTIMP-1の発現を亢進させることでコラーゲンの蓄積を支持する可能性を示した。一方、肝星細胞のコラーゲン産生については、肝臓を構成する他の細胞群との共培養系により、OSMは少なくともクッパー細胞を介して間接的にコラーゲン産生を誘導していることが明らかとなった。以上の結果から、肥満においてOSMが高発現する状況は、NASH発症の初期段階においては耐糖能障害の改善に寄与しうる一方で、長期的にOSMに暴露される状況は星細胞への直接および間接的作用を介して肝線維化のリスクファクターとなりうることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (7 results)

All 2014 2013

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Deficiency of OSMRβ Exacerbates High-Fat Diet-Induced Obesity and Related Metabolic Disorders in Mice2014

    • Author(s)
      Komori T, Tanaka M, Senba E, Miyajima A, Morikawa Y
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers2014

    • Author(s)
      Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 34 Pages: 900-913

    • DOI

      10.1128/MCB.01384-13

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lack of oncostatin M receptor β leads to adipose tissue inflammation and insulin resistance by switching macrophage phenotype2013

    • Author(s)
      Komori T, Tanaka M, Senba E, Miyajima A, Morikawa Y
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 288 Pages: 21861-21875

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.461905

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nephronectin is upregulated in acute and chronic hepatitis and aggravates liver injury by recruiting CD4 positive cells2013

    • Author(s)
      Inagaki FF, Tanaka M, Inagaki NF, Yagai T, Sato Y, Sekiguchi K, Oyaizu N, Kokudo N, Miyajima A
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 430 Pages: 751-756

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.11.076

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Oncostatin M regulates the crosstalk between insulin resistance and liver fibrosis by switching the M1/M2 activation of macrophage.2013

    • Author(s)
      Minoru Tanaka, Tadasuke Komori, Michitaka Matsuda, Yoshihiro Morikawa, Atsushi Miyajima
    • Organizer
      International Symposium on Transcription and Metabolism.
    • Place of Presentation
      兵庫県・淡路島
    • Year and Date
      20131111-20131113
  • [Presentation] P75NTR-positive mesenchymal cells contribute to erythropoiesis in both fetal and adult liver by expressing erythropoietin.2013

    • Author(s)
      Minoru Tanaka, Marika Motomura, Yoshiko Kamiya and Atsushi Miyajima
    • Organizer
      JAPAN LIVER CELL WEEK (第20回肝細胞研究会)
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(グランキューブ大阪)
    • Year and Date
      20130926-20130927
  • [Presentation] 肝細胞死から見た肝障害後の再生および線維化の制御機構2013

    • Author(s)
      田中稔、谷貝知樹、宮島篤
    • Organizer
      第86回日本生化学会シンポジウム「多様な細胞死を起点とする生体制御ネットワーク」
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      20130911-20130913
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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