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2012 Fiscal Year Annual Research Report

核酸代謝と熱ショック応答のクロストークの解明

Publicly Offered Research

Project AreaCrosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
Project/Area Number 24116517
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

中井 彰  山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252516)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Keywords転写 / 代謝 / ストレス / 蛋白質 / ホメオスタシス
Outline of Annual Research Achievements

熱ショック応答は、蛋白質のフォールディングと分解等を促進する遺伝子群の発現制御を介した蛋白質ホメオスタシスの維持機構であり、熱ショック因子(HSF)によって調節される。近年、蛋白質ホメオスタシスと代謝ホメオスタシスとに密接な関連があることが老化やがんの研究から明らかとなってきた。申請者らは、蛋白質ホメオスタシスと核酸代謝ホメオスタシスのクロストークを明らかにするために、HSF1と相互作用する蛋白質相互作用ネットワーク解析を行い、核酸合成酵素PRPS群とポリADPリボシル化酵素PARP群、さらにはDNA複製と修復にかかわるRPA群を明らかにした。まず、PARPファミリー蛋白質の中のPARP1及びPARP13がHSF1と特異的に結合することを明らかにした。結合領域を探索したところ、PARP1はHSF1の三量体形成ドメインに、そしてPARP13はHSF1のDNA結合ドメインへ結合することを明らかにし、さらにそれぞれに結合しないHSF1点変異体を同定した。さらに、いずれのノックダウンによっても各種のヒトとマウス細胞でのHSP70の誘導が顕著に抑制された。PARP1はあらかじめHSP70のプロモーター上に結合しており、熱ショックによりHSP70遺伝子本体へと移動する。興味深いことに、PARP13が非ストレス条件下でPARP1を引き寄せることが明らかとなり、今後はさらに詳細な分子機構の解析を進める。次に、RPA1はHSF1と複合体を形成することで、非ストレス条件下でもクロマチンを形成するHSP70を含む多くのターゲット遺伝子へ結合すること、この仕組みが通常条件下での蛋白質ホメオスタシスの維持に必要であることを明らかにした。この複合体を形成しない条件では、ヒトがん細胞の増殖は著しく抑制された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究では、核酸代謝と蛋白質ホメオスタシスのクロストークの分子機構を解明するのが目的である。その解明のために、核酸代謝と関連のある分子群とHSF1の相互作用に焦点を絞った研究提案を行った。NAD+を材料としてポリADPリボシル化を触媒するPARPの働きは、核酸代謝とクロマチン制御の観点から注目を集めている領域である。それにも関わらず、その分子機構は不明な点が多い。申請者らは、すでにPRPAをクロマチンへ運ぶための全く新しい機構を発見した。さらに詳細な研究により大きな貢献が期待できる。一方、当初は本研究として想定していなかったDNA複製・修復に関わるRPAとの相互作用も、HSF1がクロマチンへアクセスするために必要であることが明らかとなった。核酸の代謝システムが転写と密接な関連があることを明確に示すことができ、新しい分野を開拓する可能性を示した。このように、初年度としては十分な成果が得られたと考える。

Strategy for Future Research Activity

前年にひき続いて、以下の解析を進めてゆく。
1)ポリADPリボシル化によるHSPの転写制御機構の解明
(1)PARP1とPARP13との相互作用を明らかにする。(2)HSP70プロモーター上へのHSF1、PARP1、PARP13のリクルートと互いの関連性を明らかにする。(3)熱ショック応答にPARP1とPARP13のポリADPリボシル化酵素活性が必要かどうかを調べる。必要である場合は、そのターゲット候補と推測されるHSF1あるいはヒストン蛋白質の修飾を明らかにする。(4)HSF1やヒストン蛋白質を含むクロマチン修飾と構造との関連を明らかにする。(5)PRPP1及びPARP13によるHSF1介した蛋白質ホメオスタシスの制御について、温熱耐性、ポリグルタミン蛋白質の凝集体形成、細胞内蛋白質のユビキチン化、などの観点から明らかにする。
2)核酸合成酵素によるHSF群を介する転写制御機構の解明
核酸代謝の根幹の代謝を担うデノボ核酸合成酵素群PRPS1、PRPS2、PRPS3はアミノ酸配列が極めて類似しており、いずれもHSF1と複合体を形成する。その高発現はHSP70の発現を顕著に抑制することを明らかにした。今後、PRPS群のHSP70プロモーターへのリクルート、それらによるHSP70遺伝子領域のクロマチン制御機構を明らかにする。さらに、RPS群によるHSF1介した蛋白質ホメオスタシスの制御を解明する。

Remarks

http://ds22.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~seika2/

  • Research Products

    (20 results)

All 2013 2012

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 5 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Glutamine protects intestinal barrier function of colon epithelial cells from ethanol by modulating Hsp70 expression.2013

    • Author(s)
      R. Akagi, M. Ohno, K. Matsubara, M. Fujimoto, A. Nakai, and S. Inouye
    • Journal Title

      Pharmacology

      Volume: 91 Pages: 104-111

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration.2013

    • Author(s)
      N. Kondo, M. Katsuno, H. Adachi, M. Minamiyama, H. Doi, S. Matsumoto, Y. Miyazaki, M. Iida, G. Tohnai, H. Nakatsuji, S. Ishigaki, Y. Fujioka, H. Watanabe, F. Tanaka, A. Nakai, G. Sobue
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 4 Pages: 1405-1405

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Induction of heat shock protein 70 ameliorates ultraviolet-induced photokeratitis in mice.2013

    • Author(s)
      A. Lennikov, N. Kitaichi, S. Kase, K. Noda, Y. Horie, A. Nakai, S. Ohno, S. Ishida
    • Journal Title

      Int. J. Mol. Sci.

      Volume: 14 Pages: 2175-2189

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Geranylgeranylacetone suppresses noise-induced expression of proinflammatory cytokines in the cochlea.2012

    • Author(s)
      T. Nakamoto, T. Mikuriya, K. Sugahara, Y. Hirose, T. Hashimoto, H. Shimogori, R. Takii, A. Nakai, H. Yamashita
    • Journal Title

      Auris Nasus Larynx

      Volume: 39 Pages: 270-274

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of Stat3 with HSF1 plays a critical role in G-CSF-induced cardio-protection against ischemia/reperfusion injury.2012

    • Author(s)
      H. Ma, H. Gong, Z. Chen, Y. Liang, J. Yuan, G. Zhang, J. Wu, Y. Ye, C. Yang, A. Nakai, I. Komuro, J. Ge, Y. Zou
    • Journal Title

      J. Mol. Cell. Cardiol.

      Volume: 52 Pages: 1282-1290

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Heat shock factor 1 contributes to ischemia-induced angiogenesis by regulating the mobilization and recruitment of bone marrow stem/progenitor cells.2012

    • Author(s)
      M. Kubo, T.-S. Li, H. Kurazumi, Y. Takemoto, M. Ohshima, Y. Yamamoto, A. Nishimoto, A. Mikamo, M. Fujimoto, A. Nakai, K. Hamano
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 7 Pages: e37934-e37934

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RPA assists HSF1 access to nucleosomal DNA by recruiting histone chaperone FACT.2012

    • Author(s)
      M. Fujimoto, E. Takaki, R. Takii, K. Tan, R. Prakasam, N. Hayashida, S. Iemura, T. Natsume, and A. Nakai
    • Journal Title

      Mol. Cell

      Volume: 48 Pages: 182-194

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する2013

    • Author(s)
      譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
    • Organizer
      新学術領域研究「 転写代謝」若手ワークショップ
    • Place of Presentation
      ホテル鬼怒川御苑( 日光)
    • Year and Date
      2013-01-24 – 2013-01-26
  • [Presentation] HSF1-RPA複合体は腫瘍形成に必要である2012

    • Author(s)
      藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場( 福岡)
    • Year and Date
      2012-12-14 – 2012-12-16
  • [Presentation] HSF1-ATF1を介するp300/CBPのリクルートはクロマチン弛緩に必要ない2012

    • Author(s)
      瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場( 福岡)
    • Year and Date
      2012-12-14 – 2012-12-16
  • [Presentation] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する2012

    • Author(s)
      譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場( 福岡)
    • Year and Date
      2012-12-14 – 2012-12-16
  • [Presentation] アノールトカゲHSF遺伝子群の分子クローニングと機能進化2012

    • Author(s)
      松浦優基、藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、牧野能士、河田雅圭、林田直樹、中井 彰
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡( 福岡)
    • Year and Date
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [Presentation] 熱ショック因子 HSF2 は WD40蛋白質と相互作用する2012

    • Author(s)
      林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡( 福岡)
    • Year and Date
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [Presentation] 熱ショック因子HSF4のリン酸化を増強する因子の同定2012

    • Author(s)
      高木栄一、林田直樹、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡( 福岡)
    • Year and Date
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [Presentation] 温熱適応のしくみから迫る老化と病気2012

    • Author(s)
      中井 彰
    • Organizer
      温泉療法医会中国四国地方会
    • Place of Presentation
      サンポートホール高松( 高松)
    • Year and Date
      2012-11-25 – 2012-11-25
    • Invited
  • [Presentation] Constitutive heat shock factor access to nucleosomal DNA regulates proteostasis capacity and tumorigenesis.2012

    • Author(s)
      Akira Nakai
    • Organizer
      Mini-symposium on “Stress Signals Responses”
    • Place of Presentation
      Turku, Finland
    • Year and Date
      2012-09-27 – 2012-09-27
    • Invited
  • [Presentation] 熱ショック応答とがん2012

    • Author(s)
      中井 彰
    • Organizer
      第71回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      ロイトン札幌( 札幌)
    • Year and Date
      2012-09-19 – 2012-09-21
    • Invited
  • [Presentation] Heat shock factors and cancer.2012

    • Author(s)
      Akira Nakai
    • Organizer
      The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
    • Place of Presentation
      Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)
    • Year and Date
      2012-08-28 – 2012-08-31
    • Invited
  • [Presentation] Heat shock factors negatively regulate the inflammatory response.2012

    • Author(s)
      Akira Nakai, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, and Mitsuaki Fujimoto
    • Organizer
      The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
    • Place of Presentation
      Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)
    • Year and Date
      2012-08-28 – 2012-08-31
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] HSF1 と RPA1 との相互作用阻害ペプチド2012

    • Inventor(s)
      中井 彰、藤本充章
    • Industrial Property Rights Holder
      山口大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-152395
    • Filing Date
      2012-07-06

URL: 

Published: 2018-02-02  

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