2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＳＩＫ３遺伝子破壊によるクラス２ＨＤＡＣ制御不全とエネルギー代謝異常
Publicly Offered Research
| Project Area | Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites |
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| Project/Area Number |
24116528
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| Research Institution | 独立行政法人医薬基盤研究所 |
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Principal Investigator |
竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | HDAC / Mef / CREB / SIK3 |
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| Research Abstract |
細胞内エネルギーセンサーとして機能するタンパク質リン酸化酵素AMPKのファミリーに属するSIK3の遺伝子破壊マウスは、重篤な胆汁うっ滞を特徴とする肝機能障害が発生する。遺伝子発現パターンの異常としては、胆汁酸合成経路をフィードバック的に抑制するSHPの遺伝子発現が低値で、胆汁酸負荷でも変動しない。今回は、SHPの発現誘導に関与するFXRの機能解析をSIK3により抑制されるClass2-HDACの阻害並びに強制発現とSHPのプロモーター解析の組み合わせで解明した。
マウス肝臓癌細胞AML-12細胞を種々のHDAC阻害剤で処理し、SHPの発現を検討した。その結果、Class2-HDAC阻害剤のMc1568でSHPのmRNAの発現亢進が観察された。反対に、アデノウイルスでの強制発現では、Class2-HDACに属するHDAC5の強制発現でSHPのｍRNAレベルが低下した。また、HDAC5のSIK3リン酸化部位の破壊はSHPのmRNAの発現抑制と増強した。次に、FXRのリガンドであるGW4064と、HDAC阻害剤との同時処理によるSHPプロモーター活性を検討した。その結果、GW4064によるSHPプロモーターの活性化はMc1568で相乗的に亢進した。しかし、Gal4-FXRのキメラ因子の活性はMc1568の影響を受けないことから、SHPプロモーター上のMc1568の責任部位を検索した。その結果、TATA-box（ATATAAATAG）と予想される配列が、Class2-HDACで抑制されるMef2の結合配列に類似していた。そこで、この配列の3’領域に変異を入れたところ、Mc1568による亢進が消失した。このことから、FXRの反応性はTATA-boxの機能を介して制御されていると結論した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Lack of Salt-Inducible Kinase 2 (SIK2) Prevents the Development of Cardiac Hypertrophy in Response to Chronic High-Salt Intake.2014
Author(s)
Popov S, Takemori H, Tokudome T, Mao Y, Otani K, Mochizuki N, Pires N, Pinho MJ, Franco-Cereceda A, Torielli L, Ferrandi M, Hamsten A, Soares-da-Silva P, Eriksson P, Bertorello AM, Brion L
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e95771
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of melanogenesis by 4'-O-methylated flavonoids in B16F10 melanoma cells.2013
Author(s)
Horibe I, Satoh Y, Shiota Y, Kumagai A, Horike N, Takemori H, Uesato S, Sugie S, Obata K, Kawahara H, Nagaoka Y.
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Journal Title
J Nat Med.
Volume: 67
Pages: 705-710
DOI
Peer Reviewed
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