2013 Fiscal Year Annual Research Report
内因性リガンドとしての遊離脂肪酸による生活習慣病発症機序の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation |
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| Project/Area Number |
24117703
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
眞鍋 一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70359628)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 慢性炎症 / 生活習慣病 / 糖尿病 |
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| Research Abstract |
生活習慣病の基盤となっている慢性炎症の多くは、内因性リガンド（遊離脂肪酸等）による自然免疫系の活性化に起因する自然炎症と考えられるが、同様に自然免疫系が外来性リガンドを認識して始まる急性炎症となぜ異なるプロセスを引き起こすのか、その分子機序は明らかではない。我々の従来の研究成果は、内因性リガンドと外来性リガンドとのシグナリング機構の相違が、内因性リガンドによって特有の慢性炎症プロセスが惹起される原因になっていることを示唆する。この点に着目して、本研究計画では、内因性リガンドに特異的なシグナリング機構を解明するとともに、内因性リガンドとしての遊離脂肪酸に着目し、自然炎症による生活習慣病発症機序の解析を進めた。
①膵β細胞とマクロファージにおける遊離脂肪酸とLPSへの細胞応答の相違とその背景にある分子機序の解析を進めた。膵β細胞とマクロファージにおけるTLR4シグナルに関連する分子群の発現を検討するとともに、発現が少ない分子を補充することによりTLR4シグナルが回復するかどうかを検討した。また、パルミチン酸の応答に対してFetuinが寄与するかどうかも検討した。
②遊離脂肪酸による2型糖尿病、動脈疾患発症機序の解析を進めた。代表的な長鎖飽和遊離脂肪酸であるパルミチン酸をマウスに持続投与する方法を開発し、血中パルミチン酸を直接増加させることにより、TLR4依存的に血管では著明な新生内膜の増悪をもたらすことを明らかにした。その機序として、血管壁での炎症を促進することが示唆された。
③多価不飽和脂肪酸による炎症プロセスへの介入と治療展開
EPAやDHAといった多価不飽和脂肪酸が炎症を抑制することが示唆されている。そこで、大動脈瘤モデルを用いて、EPAの作用を検討し、組織リモデリングの抑制作用を持つことを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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