2012 Fiscal Year Annual Research Report
腸管におけるＤＮＡメチル化を介した自然炎症制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation |
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| Project/Area Number |
24117723
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
長谷 耕二 独立行政法人理化学研究所, 免疫器官形成研究グループ, 客員主管研究員 (20359714)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 免疫学 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト腸管には100兆個もの腸内共生細菌が常在しており、恒常的な自然炎症誘導の場となっている。しかしながら、健常な腸管では、共生菌に対する免疫応答と抑制のバランスが適切に保たれ、可逆的な反応である「生理的炎症」が誘導されるに留められている。この免疫バランスの破綻はクローン病など不可逆性な「病理的炎症」の引き金となる。無菌マウスに腸内共生菌を定着させると炎症抑制に寄与する制御性T細胞（Treg）が増加することから、共生細菌と宿主の相互作用が腸管免疫バランスの鍵を握ると考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。
我々は、共生菌の定着が、腸管T細胞におけるDNAメチル化アダプター分子(DNAP)の発現を上昇させる事実を見いだしている。そこで、T細胞特異的にDNAPを欠損させたマウスを作出したところ、激しい下痢や粘膜の肥厚を伴うクローン病様の大腸炎を自然発症することを明らかにした。そこで大腸におけるＴ細胞の組成をフローサイトメトリーによって測定したところ、DNAP KOマウスの大腸ではTreg細胞が大幅に減少していることを明らかにした。また大腸組織以外ではTregの減少は認められず、病理組織学検討においても炎症像は認められなかった。本マウスを無菌飼育すると大腸炎の発症は抑制されることから、腸内細菌に対する過剰な免疫応答が大腸炎の発症要因であることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでのところ申請時の計画書の内容に沿って研究が順調に進展している。今後も研究書の内容に沿って研究を実施し、早期の成果発表を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでにDNAPの表現型解析はほぼ終了しており、今後は１）メチル化標的分子の同定とTregの増殖・分化における役割を解明するとともに、２）腸内細菌の定着によるDNAP発現誘導のメカニズムを解析する。
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