2012 Fiscal Year Annual Research Report
気分障害発症における思春期早発の影響
Publicly Offered Research
| Project Area | Adolescent mind and self-regulation |
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| Project/Area Number |
24118510
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
笠原 和起 独立行政法人理化学研究所, 精神疾患動態研究チーム, 副チームリーダー (50344031)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | メラトニン / 性成熟 / 気分障害 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本領域は精神機能の自己制御の解明を目指しているが、精神の自己制御の破綻を来す精神疾患の一つに気分障害がある。思春期におけるイベントが気分障害に発症にどのように影響するかは、ほとんど研究されていない。そこで、気分障害モデルマウスを用いて思春期（性成熟期）のイベントと発症の相関について解析しようとしている。我々はこれまでに、変異Polg1トランスジェニックマウス（Tgマウス）が双極性障害の動物モデルとして妥当であることを明らかにしてきた。このTgマウスは、実験用マウス系統（C57BL/6J）で作製したため、メラトニン合成能を持たない。メラトニン合成能を持たせることによって性成熟の時期を遅らせることが可能である（正しくは、実験用マウスが野生本来のマウスに比べて異常に早いのであり、それを正しい時期に戻す）。そこで、野生由来マウス系統（MSM/Ms）と掛け合わせ、メラトニン合成能を有するC57BL/6Jコンジェニックマウスの作製を完了させた。また、このコンジェニックマウスとTgマウスを2回掛け合わせて、メラトニン合成能を持つ双極性障害モデルマウスを作出した。現在は、この作出したマウスを長期の行動解析（半年間の予定）に供しているところである。メラトニンを持たないTgマウスはうつ病様の行動変化エピソードを示すが、メラトニン合成能を持って性成熟の開始が遅れることにより、この行動学的な表現型がどのように変化するか、すなわち、エピソード頻度が変わるか、症状の重症度が変わるか、などを調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
3つの遺伝子座の組み合わせでマウスを作出するため、実際に行動解析を開始するまでに時間がかかる研究である。3つとは、メラトニン合成系酵素AANATとHIOMTの2遺伝子と、Tgマウスが持つ変異Polg1である。目的のマウスを作出する過程で、実験用マウス系統C57BL/6JのAanatアリール（すなわち変異型）が酵素活性を完全に失わせるわけではないことが判明した。この想定外の事実のため、メラトニンを作らないというコントロールのマウスを作り出すためには、想定していたよりもさらに繁雑な交配が必要であることが判明した。そのために、当初の計画よりもやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
複雑な遺伝子型のマウスの交配をすることは、実験に使用するマウスの数を増やすことにつながる。使用数を抑制するためには、別の研究手法も用いることを考慮中である。すなわち、遺伝的にメラトニンを作る/作らないが決まっているマウスを作出するのではなく、合成能のないマウスにメラトニンを投与する方法を利用する。合成能を遺伝的に規定すると、成体になってからもメラトニンの有り無しの違いがあるが、投与による方法であれば、投与する時期を自由に決められる。ただし、離乳前あるいは胎児期のマウスに投与するには母獣を介することになるが、同腹のコントロール（非投与群）を作ることが難しい、という欠点がある。投与による方法と遺伝的に合成能を規定する方法は、得られた結果の解釈にあたって、相補的に役立つと考えられる。
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