2014 Fiscal Year Annual Research Report
シナプスオーガナイザーの機能破綻から神経発達障害の発症に至るシナプス病態の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
25110708
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
吉田 知之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (90372367)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経発達障害 / 自閉症 / 知的障害 / シナプスオーガナイザー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
X連鎖型知的障害・自閉症の原因遺伝子産物である膜分子Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1 (IL1RAPL1) とそのリガンド、受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPδの相互作用からシナプス前部、後部が誘導される分子シグナルネットワークを明らかにするとともに、シナプスオーガナイザーの機能欠損が引き起こす神経発達障害におけるシナプス病態と回路構築病態を明らかにすることを目的として研究を進めた。IL1RAPL1とPTPδの相互作用によってPTPδの細胞内領域に形成されるシナプス前終末誘導複合体の構成タンパク質の網羅的解析から、シナプス形成に関わる神経発達障害関連分子ネットワークが明らかとなった。また、IL1RAPL1-PTPδ複合体のX線結晶構造解析及び構造モデルに基づく両タンパク質の変異体の解析からIL1RAPL1とPTPδの結合様式及びシナプスの分化誘導シグナル伝達に関わる重要な領域を同定した。
更にIL1RAPL1の欠損が脳機能に及ぼす影響について、網羅的行動テストバッテリーを用いて検証した。IL1RAPL1欠損マウスでは大脳皮質2/3層及び海馬CA1領域において興奮性シナプスが10%程度減少しており、空間の参照記憶や作業記憶、恐怖記憶の遠隔記憶が障害され、行動の柔軟性も野生型マウスに比べると減少していることが明らかになった。また、IL1RAPL1欠損マウスは自発的活動が亢進し、広い空間や高さに対する不安が軽減していることも明らかになった。これらの結果は脳の興奮性シナプス形成を制御するIL1RAPL1の欠損が興奮－抑制のバランスを崩し、様々な脳機能に影響を及ぼしていることを示唆している。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Is D-aspartate produced by glutamic-oxaloacetic transaminase-1 like 1 (Got1l1): a putative aspartate racemase?2015
Author(s)
Tanaka-Hayashi, A., Hayashi, S., Inoue, R., Ito, T., Konno, K., Yoshida, T., Watanabe, M., Yoshimura, T., Mori, H
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Journal Title
Amino Acids
Volume: 47
Pages: 79-86
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] IL1RAPL1 knockout mice show spine density decrease, learning deficiency, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours.2014
Author(s)
Yasumura, M., Yoshida, T., Yamazaki, M., Abe, M., Natsume, R., Kanno, K., Uemura, T., Takao, K., Sakimura, K., Kikusui, T., Miyakawa, T., Mishina, M
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 6613
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A590T mutation in KCNQ1 C-terminal helix D decreases IKs channel trafficking and function but not Yotiao interaction.2014
Author(s)
Kinoshita, K., Komatsu, T., Nishide, K., Hata, Y., Hisajima, N., Takahashi, H., Kimoto, K., Aonuma, K., Tsushima, E., Tabata, T., Yoshida, T., Mori, H., Nishida, K., Yamaguchi, Y., Ichida, F., Fukurotani, K., Inoue, H., Nishida N
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Journal Title
Journal of Molecular and Cellular Cardiology
Volume: 72
Pages: 273-280
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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