U12依存性スプライシングとALSサーキットパソロジー

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110714
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経病態

Research Abstract

ALSのサーキットパソロジーには次の2点1) TDP-43病理像の錐体路への選択性，2)細胞死の運動神経への選択性の解明が必要であり各について研究を進めた．本年度は，TDP-43病理像の錐体路への選択性についてて検討した．TDP-43遺伝子変異，及び C9ORF72変異によるALSは，組織への選択性を規定する因子が遺伝子ではなく，侵される細胞側の特性にあることを示す．その細胞側の特性として，我々は細胞でのTDP-43 mRNA の制御機構の相違を考え，これを検討する．これに示唆を与える事実として，まずTDP-43は自己量の制御機構をもち，最終エクソンがその制御の主体を担っている．同部は複数のスプライシング部位とpolyA結合部位をもつ．TDP-43 mRNA は核内に多量に存在する．また制御機構の乱れを示唆する所見として，疾患関連変異が最終エクソンに集中する．TDP-43変異を持つ患者由来人工多能性幹細胞由来の運動神経細胞ではTDP-43の増加が示唆されていることがあげられる．そこで下記の点について明らかとすることを試みた．TDP-43自身のｍRNAの脊髄運動神経細胞での検討を行った．神経細胞でのTDP-43 mRNAの種類毎の存在比率と，存在部位（核か細胞質か）を検討した．in situ hybridization 法を用い高感度に，かつ定量的にTDP-43 mRNAを測定できる系を開発し，本方法による検討を行った．その結果ALS脊髄運動神経細胞におけるTDP-43 mRNAの実態の一端を明らかとすることができた．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト脊髄運動神経細胞にてTDP-43 mRNAを定量的に検討することに成功し，現在，多数例にて検討を加えている．

Strategy for Future Research Activity

研究は予定通り遂行されており，特に変更する点はない．

Research Products

• [Journal Article] A blinded international study on the reliability of genetic testing for GGGGCC-repeat expansions in C9orf72 reveals marked differences in results among 14 laboratories. (2014)
  • Author(s): AkimotoC, Onodera O ら
  • Journal Title: J Med Genet. Volume: 51 Pages: 419-424
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2014-102360.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bunina bodies in motor and non-motor neurons revisited: A pathological study of an ALS patient after long-term survival on a respirator. (2014)
  • Author(s): Kimura T, Jiang H, Konno T, Seto M, Iwanaga K, Tsujihata M, Satoh A, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: なし
  • DOI: 10.1111/neup.12105.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Minor splicing pathway is not minor any more: implications for the pathogenesis of motor neuron diseases. (2014)
  • Author(s): Onodera O, Ishihara T, Shiga A, Ariizumi Y, Yokoseki A, Nishizawa M.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 34 Pages: 99-107
  • DOI: 10.1111/neup.12070.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ERBB4 mutations that disrupt the neuregulin-ErbB4 pathway cause amyotrophic lateral sclerosis type 19. (2013)
  • Author(s): Takahashi Y, Fukuda Y, Yoshimura J, Toyoda A, Kurppa K, Moritoyo H, Belzil VV, Dion PA, Higasa K, Doi K, Ishiura H, Mitsui J, Date H, Ahsan B, Matsukawa T, Ichikawa Y, Moritoyo T, Ikoma M, Hashimoto T, Kimura F, Murayama S, Onodera O, ら
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 93 Pages: 900-905
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.09.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sporadic ALS with compound heterozygous mutations in the SQSTM1 gene. (2013)
  • Author(s): Shimizu H, Toyoshima Y, Shiga A, Yokoseki A, Arakawa K, Sekine Y, Shimohata T, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Onodera O, Takahashi H.
  • Journal Title: Acta Neuropathol. Volume: 126 Pages: 233-244
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1150-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis. (2013)
  • Author(s): Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Kato T, Tan CF, Sato T, Miki Y, Yokoo M, Fujino T, Koyama A, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 22 Pages: 4136-4147
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt262.
  • Peer Reviewed