2014 Fiscal Year Annual Research Report
ALSと脊髄小脳変性症に共通した発症病態の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
25110719
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
河原 行郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80542563)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / RNA / 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄小脳変性症 / 痴呆 / 遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SCA2型は、Ataxin-2遺伝子のCAGリピート(ポリグルタミン鎖)異常伸長が原因であるが、最近になって本リピートの中等度伸長が、ALSの発症を有意に高めることが判明し、Ataxin-2の機能破綻が、両疾患に共通した神経変性機構の根底にあると考えられる。しかしながら、Ataxin-2の生理的機能は依然として不明であった。Ataxin-2は、RNAプロセッシングに関与するlike-Sm (LSm)タンパク質ファミリーに属し、poly(A)鎖結合タンパク質PABPC1と直接結合する。このため本研究は、Ataxin-2の生理的機能を同定し、これを基盤として神経変性疾患に共通した発症メカニズムを解明することを目的として開始した。まず、培養細胞を用いてAtaxin-2の安定発現細胞株を樹立し、Ataxin-2に結合するRNAを回収するため、PAR-CLIP法を適用した。その結果、何らかのRNAがPABPC1非依存的にAtaxin-2に直接結合していることが分かった。このため、これを鋳型にしてcDNAライブラリーを作成し、網羅的シーケンスを行った。その結果、Ataxin-2は、mRNAの3’非翻訳領域に存在するウリジンに富んだ配列 (U-rich element)を認識することを発見した。これらの配列の中には、mRNAの安定性を規定することがよく知られているAU-rich elementも含まれていた。このため、Ataxin-2もmRNAの安定性を制御していると考えられたため、Ataxin-2の発現を抑制または過剰にした後、全遺伝子の発現量の変動を解析した。その結果、Ataxin-2は、標的mRNAの安定化を促進し、その結果タンパク質の発現量を増加させることが分かった。この機能を発揮するには、Ataxin-2が標的mRNAに直接結合することが必要不可欠であった。また、神経変性と関連するAtaxin-2中のポリグルタミン（PolyQ）鎖異常伸長は、本機能を減弱させることが分かり、標的遺伝子の発現調節能を低下させることが、神経変性の一因になっている可能性が考えられた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3’UTRs promotes mRNA stability and protein expression.2014
Author(s)
Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 55(2)
Pages: 186-198
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Ataxin-2 stabilizes mRNA through the direct binding to the distinct motifs in 3’UTRs.2015
Author(s)
Yamamoto, M., Yokoshi, M., Li, Q., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
Organizer
NCI Symposium “RNA Biology 2015”
Place of Presentation
Bethesda, MA, USA
Year and Date
2015-03-11 – 2015-03-12
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[Presentation] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs.2014
Author(s)
Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., *Kawahara, Y
Organizer
Joint Australia and Japan RNA Meeting 2014
Place of Presentation
Sydney, Australia
Year and Date
2014-11-02 – 2014-11-05
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[Presentation] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs.2014
Author(s)
Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
Organizer
EMBL Symposium “Complex Life of mRNA”
Place of Presentation
Heidelberg, Germany
Year and Date
2014-10-05 – 2014-10-08
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