2014 Fiscal Year Annual Research Report
神経発達障害におけるシナプス病態の分子基盤解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
25110721
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中島 欽一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302892)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | シナプス / MeCP2 / レット症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、レット症候群（RTT）病態におけるmechanistic target of rapamycin (mTOR)シグナルの重要性が指摘されている。そこで我々はMeCP2とmTORシグナルを結ぶようなMeCP2の新規機能同定を目的とし、神経系の主要細胞種におけるMeCP2相互作用因子の網羅的探索に着手した。その結果、MeCP2はmicroRNA(miRNA)マイクロプロセッサーDrosha複合体と会合することが明らかになった。さらにMeCP2欠損ニューロン、神経幹細胞においていくつかのmiRNAが共通して発現量の減少を示すことが明らかになった。同定された標的候補miRNAを海馬ニューロンに発現させたところ、異常な興奮性シナプス伝達および興奮性シナプス密度、cell size減少などのMeCP2欠損ニューロンの代表的な各種表現型が改善された。次に我々は標的miRNAの下流でmTORシグナルを負に制御する下流因子の探索・同定を試みた。その結果、標的miRNAの下流標的因子として3つの遺伝子を同定した。これらの因子はMeCP2欠損脳においてタンパク質量の増大がみられ、MeCP2と共発現させるとMeCP2の機能が消失することなどが確認された。また、我々はいくつかの機能解析実験によりmTORシグナルが実際にMeCP2の下流で機能し、興奮性シナプス伝達、cell growthを制御していることを確認している。これらの結果はMeCP2が特定のmiRNAプロセシングを介して、mTORシグナルを負に制御する因子群の発現を抑制することでmTORシグナルを正に制御すること、これらの分子メカニズムの破綻によりRett症候群の病態が引き起こされることを示唆している。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(7 results)
