2014 Fiscal Year Annual Research Report
AAVベクターを応用した神経変性疾患の病態解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
25110729
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
村松 慎一 自治医科大学, 医学部, 教授 (10239543)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄小脳失調症 / 遺伝子治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血液脳関門、髄液脳関門を透過して中枢神経系の広範な領域の神経細胞に目的の遺伝子を送達可能な改良型アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを応用して、神経変性疾患のシナプス病態の解析と新規遺伝子治療法の開発を行った。筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、運動ニューロンにおいてRNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2) の発現が低下し、グルタミン酸AMPA受容体のGluA2サブユニットが未編集型となっている。この変化はALSに特異的な分子異常であり運動ニューロン死の原因である。また、１型脊髄小脳失調症（SCA1）では、DNA構造調節蛋白質high-mobility group box 1 (HMGB1) が減少している。これらの知見は、ADAR2あるいはHMGB1の補充が、それぞれALSとSCA1の遺伝子治療の標的となる事を意味する。ADAR2のコンディショナルノックアウトマウスは、家族性ALSのモデルマウスと異なり孤発性ALSの病態をより正確に反映している。ADAR2遺伝子を搭載した改良型AAVベクターをこの分子病態モデルマウスの血管内に投与し、進行性運動機能低下と運動ニューロン死を阻止することに成功した。また、HMGB1遺伝子を搭載した改良型AAVベクターをSCA1病態モデルマウスの髄液腔に投与し運動機能の改善と生存期間の著明な延長を得た。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Overexpression of Shati/Nat8l, an N-acetyltransferase, in the nucleus accumbens attenuates the response to methamphetamine via activation of group II mGluRs in mice.2014
Author(s)
Miyamoto Y, Ishikawa Y, Iegaki N, Sumi K, Fu K, Sato K, Furukawa-Hibi Y, Muramatsu S, Nabeshima T, Uno K and Nitta A
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Journal Title
Int J Neuropsychopharmacol
Volume: 17
Pages: 1283-1294
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells.2014
Author(s)
Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SGM, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu S, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Richi T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM and Okazawa H
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Journal Title
Mol Psychiatry
Volume: 20
Pages: 459-471
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum.2014
Author(s)
Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo Y H, Kohda K, Motohashi J, Takahashi, A, Nagao S, Muramatsu S, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu A R and Yuzaki M
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Journal Title
Neuron
Volume: 85
Pages: 316-329
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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