2013 Fiscal Year Annual Research Report
シナプス発達障害仮説に基づいた神経変性疾患における機能障害発現メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
|---|
| Project/Area Number |
25110741
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
|
| Research Institution | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
|---|
Principal Investigator |
永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 神経機能障害 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / シナプス |
|---|
| Research Abstract |
アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、それぞれ異なる蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、その結果細胞レベル・個体レベルで可逆性の神経機能障害を来たして、神経症状を発症すると考えられている。本研究では、疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、および２光子レーザー顕微鏡を用いたin vivoイメージングにより、シナプス発達障害仮説に基づいてシナプス機能異常が関わる神経機能障害の分子メカニズムを解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）ショウジョウバエモデルの遺伝学的解析による様々な疾患に共通のシナプス異常メカニズムの解明：これまで樹立されていたADモデル（A-beta）、PDモデル（alpha-Syn）に加えて、TDP-43やFUS、さらにC9ORF72-GGGGCCリピートを発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエを樹立し、神経筋接合部におけるシナプス異常を明らかにした。一方、シナプス関連遺伝子の変異体やRNAi発現系統を作製・入手した。
２）２光子in vivo イメージングによる神経変性疾患マウスのシナプス、神経ネットワーク異常の解明：２光子レーザー顕微鏡を用いたin vivo time-lapseイメージング解析により、SCA1モデルマウスにおいて、発症前の発達期から大脳皮質ニューロンのスパインのターンオーバー率が異常亢進しており、シナプス成熟が遅延していることが示唆された。さらにいくつかのシナプス関連分子の発現が同時期より減少していることを明らかにした。また、in vivo Ca2+イメージングのためのThy1-GCaMP7マウスや、ニューロン・グリア同時イメージングのためのIba1-EGFPマウスを導入し、予備実験を行った。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、２光子レーザー顕微鏡を用いた疾患モデルマウス脳のin vivoイメージングのいずれの解析も順調に進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
２光子レーザー顕微鏡を用いた疾患モデルマウス脳のin vivoイメージング解析は、解析システムの樹立のために当初の予想より時間がかかると予想される。そのため、今後の解析としては、Thy1-GCaMP7マウスを用いたin vivo Ca2+イメージング解析、あるいはIba1-EGFPマウスを用いたニューロン・グリア同時イメージング解析のいずれかを優先させて研究を進める。
|
-
[Journal Article] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS.2014
Author(s)
Azuma Y, Tokuda T, Shimamura M, Kyotani A, Sasayama H, Yoshida T, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Fujikake N, Ueyama M, Nagai Y, Yamaguchi M
-
Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 23
Pages: 3467-3480
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Identification of a polyglutamine oligomerization inhibitor with high brain permeability and safety, which exerts therapeutic effects on multiple mouse models of the polyQ diseases.2013
Author(s)
Popiel H.A., Yamane H., Takahashi T., Tada M., Saitoh Y., Fujita H., Okamoto Y., Toda T., Wada K., Onodera O., Nagai Y.
Organizer
7th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
Place of Presentation
Waterville Valley, NH
Year and Date
20130623-20130628
-
-
-
-
-
-
-
