ニューロサーキット異常型新規てんかんの原因遺伝子の解析とその病態解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110742
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• Principal Investigator: 星野 幹雄 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 神経細胞 / てんかん / 精神発達遅滞 / 脳神経

Research Abstract

イハラてんかんラット(IER)は、生後３ヶ月からてんかん症状を呈し約一年で死に至る原因不明の自然発症ラット突然変異体である。生後から社会行動異常や記憶障害などを伴うために、「精神発達遅滞を伴うヒトてんかん」の良いモデルであると考えられて来たが、その発症機構や原因遺伝子は全く解明されていなかった。本研究では、IERにおいててんかんが発症するメカニズムとその原因遺伝子を探索し、さらにその遺伝子の機能を明らかにすることによって、ヒト疾患の病態の理解に迫ることを目的とした。
我々は、これまでにIERの原因遺伝子を同定し、その遺伝子産物が、神経突起伸長促進作用、および分子間相互反発を介した神経突起束化抑制作用と細胞間隔保持作用によって、神経回路網形成（特に抑制神経回路系）に関与し、てんかん発症の抑制に役立っていることを明らかにしてきた。また、国立精神神経医療研究センターの「精神遅滞・てんかんリサーチリソース」からこの原因遺伝子の異常によって引き起こされるてんかん症例のスクリーニングに着手した。さらにIERの表現型解析、ヒト疾患のスクリーニング、およりこの原因遺伝子のファミリー遺伝子の解析、なども精力的に進めている。
本研究が、ヒトの精神発達遅滞やてんかんの発症・病態進展機構の理解につながるのではないかと願っている。さらにIERをモデル動物として利用することによって、将来的な診断法や治療法の開発に繋がるように研究を継続していきたい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

IERの原因遺伝子Epi-IERを確定できたこと。Epi-IERのゲノム上における一塩基置換が原因となってスプライシング異常を引き起こしていることが、IERの原因であることを明らかにしたこと。Epi-IERの原因遺伝子産物が、神経突起伸長促進作用、および分子間相互反発を介した神経突起束化抑制作用と細胞間隔保持作用によって、神経回路網形成（特に抑制神経回路系）に関与するということを明らかにしたこと。そしてその働きが、結果としててんかん発症の抑制に役立っていると明らかにしたこと。ヒト疾患の探索のために、精神遅滞リサーチリソースの症例のスクリーニングを開始したこと。以上から、初年度としては予定通りである。

Strategy for Future Research Activity

IERの電気生理学的解析を行い、脳神経系にどのような機能異常があるのかを調べ、精神遅滞やてんかん様症状がいかにして招来されるのかを明らかにする。国立精神神経医療研究センターの４００家系６００症例におよぶ「精神遅滞リサーチリソース」を全てスクリーニングし、Epi-IER遺伝子の異常によるヒト精神遅滞やてんかんの症例の同定に努める。また、Epi-IERのファミリー遺伝子の機能についての解析も行う。

Research Products

• [Journal Article] Genetic dissection of plexin signaling in vivo (2014)
  • Author(s): Worzfeld T, Swiercz JM, Senturk A, Genz B, Korostylev A, Deng S, Xia J, Hoshino M, Epstein JA, Chan AM, Vollmar B, Acker-Palmer A, Kuner R, Offermanns S
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 111 Pages: 2194-2199
  • DOI: 10.1073/pnas.1308418111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temporal identity transition from Purkinje cell progenitors to GABAergic interneuron progenitors in the cerebellum (2014)
  • Author(s): Seto Y, Nakatani T, Masuyama N, Taya S, Kumai M, Minaki Y, Hamaguchi A, Inoue YU, Inoue T, Miyashita S, Fujiyama T, Yamada M, Chapman H, Campbell K, Magnuson MA, Wright CV, Kawaguchi Y, Ikenaka K, Takebayashi H, Ishiwata S, Ono Y, Hoshino M
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 5,3337 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/ncomms4337
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of Olig2 expression during cerebellar development (2014)
  • Author(s): Seto Y, Ishiwata S, Hoshino M
  • Journal Title: Gene Expr Patterns Volume: 15 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.gep.2014.02.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Specification of spatial identities of cerebellar neuron progenitors by ptf1a and atoh1 for proper production of GABAergic and glutamatergic neurons (2014)
  • Author(s): Yamada M, Seto Y, Taya S, Owa T, Inoue YU, Inoue T, Kawaguchi Y, Nabeshima Y, Hoshino M
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 34 Pages: 4786-4800
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2722-13.2014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infant calming responses during maternal carrying in humans and mice (2013)
  • Author(s): Esposito G, Yoshida S, Ohnishi R, Tsuneoka Y, Rostagno Mdel C, Yokota S, Okabe S, Kamiya K, Hoshino M, Shimizu M, Venuti P, Kikusui T, Kato T, Kuroda KO
  • Journal Title: Curr Biol Volume: 23 Pages: 739-745
  • DOI: 10.1016/j.cub.2013.03.041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atoh1 directs hair cell differentiation and survival in the late embryonic mouse inner ear (2013)
  • Author(s): Chonko KT, Jahan I, Stone J, Wright MC, Fujiyama T, Hoshino M, Fritzsch B, Maricich SM
  • Journal Title: Dev Biol Volume: 381 Pages: 401-410
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2013.06.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A sharp cadherin-6 gene expression boundary in the developing mouse cortical plate demarcates the future functional areal border (2013)
  • Author(s): Ｔerakawa YW, Inoue YU, Asami J, Hoshino M, Inoue T
  • Journal Title: Cereb Cortex Volume: 23 Pages: 2293-2308
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs221
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cytoskeletal regulation by AUTS2 in Neuronal migration and neuritogenesis (2014)
  • Author(s): Hori K, Nagai T, Shan W, Sakamoto A, Taya S, Abe M, Yamazaki M, Nakao K, Nishioka T, Sakimura K, Yamada K, Kaibuchi K, Hoshino M
  • Organizer: International Symposium “New Frontier of Neuropathology 2014”
  • Place of Presentation: Suzuki Memorial Hall, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan
  • Year and Date: 20140316-20140317
• [Presentation] てんかん自然発症ラット突然変異体の解析 (2013)
  • Author(s): 田谷真一郎，早瀬ヨネ子，山田真弓，籾山俊彦，西條琢真，三浦義記，大野行弘，今奥琢士，伊原信夫，天野殖，星野幹雄
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 20131203-20131206
• [Presentation] Sox9 controls oligodendrocyte differentiation in the cerebellum (2013)
  • Author(s): 橋本了哉，増山典久，川口義弥，秋山治彦，小泉修一，星野幹雄
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 20131203-20131206
• [Presentation] A genetic analysis of hypothalamic development and function by using Ptf1a-genetically modified mice (2013)
  • Author(s): Fujiyama T, Nagaoka M, Kumanogoh H, Hayase Y, Funato H, Yanagisawa M, Tanaka T, Imura A, Yanagawa Y, Magnuson MA, Wright CV, Obata K, Kawaguchi Y, Nabeshima Y, Hoshino M
  • Organizer: Neuroscience 2013, Society for Neuroscience's 43rd annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] 小脳顆粒細胞前駆体の分化制御におけるProx1の役割 (2013)
  • Author(s): 宮下聡，瀬戸祐介，川口義弥，宗田孝之，星野幹雄
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 20130620-20130623
• [Remarks] NCNP病態生化学研究部
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_diag/index.html