T細胞レパートリー形成におけるプロテアソームの役割

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 25111501
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 笠原 正典 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30241318)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 免疫学 / プロテアソーム

Outline of Annual Research Achievements

プロテアソームの酵素活性サブユニットのうちβ5ファミリーはキモトリプシン様活性を有し、MHC class I分子に結合するペプチド産生に重要な役割を果たす。β5ファミリーには体細胞に広く発現する構成型β5、リンパ組織に発現する免疫型β5i、胸腺皮質に発現するβ5tが存在する。胸腺におけるCD8+ T細胞の選択には、皮質上皮細胞に発現するβ5tが正の選択に、髄質上皮細胞に発現するβ5iが負の選択に働くと考えられているが、皮質や髄質で提示されるペプチドの特性や胸腺選択のメカニズムには不明な点が多い。本研究では胸腺皮質と髄質で重複するβ5サブユニットを発現する複数系統の遺伝子改変マウスを作製し、CD8+ T細胞の分化を検討した。その結果、皮質と髄質でβ5サブユニットが重複したマウスではCD8+ T細胞の減少、TCRβ発現の低下、TCRレパトアの偏りを認めた。β5tを重複して発現するマウスでは正の選択に異常は認めなかったが、β5、β5iを重複して発現するマウスでは正の選択の異常を認めた。以上から、胸腺選択ではβ5tによる正の選択が重要であり、さらに髄質で皮質とは異なるペプチドレパートリーの提示を受けることが重要であることが示唆された。本研究成果に関しては、現在論文投稿準備中である。
また、ヒト疾患とのβ5tの関連性に関しては、臨床的に細胞性免疫の低下が問題となることがしばしば経験されるDown症候群の胸腺の解析を行った。解析の結果、Down症候群の胸腺では顕著な胸腺萎縮を認める症例が多いこと、萎縮胸腺ではβ5tの発現が低下していることを明らかにした。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Establishment of a vascular endothelial cell-reactive type II NKT cell clone from a rat model of autoimmune vasculitis. (2015)
  • Author(s): Iinuma, C.
  • Journal Title: Int. Immunol. Volume: 27 Pages: 105-114
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu088.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical validation and expression profiling of NKG2D ligands in a wide spectrum of human epithelial neoplasms. (2015)
  • Author(s): Fujita, H.
  • Journal Title: J. Histochem. Cytochem. Volume: 63 Pages: 217-227
  • DOI: 10.1369/0022155414563800.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The SKINT1-like gene is inactivated in hominoids but not in all primate species: implications for the origin of dendritic epidermal T cells. (2015)
  • Author(s): Mohamed, R. H.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 10 Pages: e0123258
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123258.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in thymoma associated with a pemphigus foliaceus patient. (2015)
  • Author(s): Tsuchisaka, A.
  • Journal Title: Br. J. Dermatol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjd.13617, 2015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] decreased expression of a thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients. (2015)
  • Author(s): Tomaru, U.
  • Journal Title: Histopathology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/his.12642.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased proteasomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema. (2015)
  • Author(s): Yamada, Y.
  • Journal Title: Lab. Invest. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The elephant shark genome provides unique insights into gnathostome evolution. (2014)
  • Author(s): Venkatesh, B.
  • Journal Title: Nature Volume: 505 Pages: 174-179
  • DOI: 10.1038/nature12826.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NKG2D triggers cytotoxicity in murine epidermal γδ T cells via PI3K-dependent, Syk/ZAP70-independent signaling pathway. (2014)
  • Author(s): Ibusuki, A.
  • Journal Title: J. Invest. Dermatol. Volume: 134 Pages: 396-404
  • DOI: 10.1038/jid.2013.353.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Corticomedullary differentiation and maturational arrest in thymomas. (2014)
  • Author(s): Ströbel, P.
  • Journal Title: Histopathology Volume: 64 Pages: 557-566
  • DOI: 10.1111/his.12279.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal structure of the lamprey variable lymphocyte receptor C reveals an unusual feature in its N-terminal capping module. (2014)
  • Author(s): Kanda, R.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: e85875
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085875.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two forms of adaptive immunity in vertebrates: similarities and differences. (2014)
  • Author(s): Kasahara, M.
  • Journal Title: Adv. Immunol. Volume: 122 Pages: 59-90
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-800267-4.00002-X.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of thymoproteasome subunit β5t in type AB thymoma. (2014)
  • Author(s): Yamada, Y.
  • Journal Title: J. Clin. Pathol. Volume: 67 Pages: 276-278
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201930.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copy number and sequence variation of leucine-rich repeat modules suggests distinct functional constraints operating on variable lymphocyte receptors expressed by T-cell-like and B-cell-like lymphocytes. (2014)
  • Author(s): Sutoh, Y.
  • Journal Title: Immunogenetics Volume: 66 Pages: 403-409
  • DOI: 10.1007/s00251-014-0773-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MICA/B expression in macrophage foam cells infiltrating atheromatous plaques. (2014)
  • Author(s): Ikeshita, S.
  • Journal Title: Exp. Mol. Pathol. Volume: 97 Pages: 171-175
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.07.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Venkatesh et al. reply. (2014)
  • Author(s): Venkatesh, B.
  • Journal Title: Nature Volume: 511 Pages: E9-E10
  • DOI: 10.1038/nature13447.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased proteasomal activity causes photoreceptor degeneration in mice. (2014)
  • Author(s): Ando, R.
  • Journal Title: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Volume: 55 Pages: 4682-4690
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13272.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic cancer cells express CD44 variant 9 and multidrug resistance protein 1 during mitosis. (2014)
  • Author(s): Ikeshita, S.
  • Journal Title: Mol. Exp. Pathol. Volume: 98 Pages: 41-46
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.12.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anchorage-dependent multicellular aggregate formation induces CD44 high cancer stem cell-like ATL cells in an NF-κB- and vimentin-dependent manner. (2014)
  • Author(s): Miyatake, Y.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 357 Pages: 355-363
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.11.055.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5ｔの発現低下. (2015)
  • Author(s): 木内静香
  • Organizer: 第34回日本胸腺研究会
  • Place of Presentation: ユニコムプラザさがみはら（神奈川県・相模原市）
  • Year and Date: 2015-02-07 – 2015-02-07
• [Presentation] Aberrant expression of proteasomal β5 subunit affects T cell repertoires in the thymus. (2014)
  • Author(s): Kiuchi S
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] CD44 high cancer stem cell-like ATL cells are expanded by anchorage-dependent multicellular aggregate formation through NF-κB signaling. (2014)
  • Author(s): Miyatake Y
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] プロテアソーム機能低下モデルマウスにおける脳機能障害の解析. (2014)
  • Author(s): 伊藤智樹
  • Organizer: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] 胎盤におけるNKG2Dリガンド発現意義の検討. (2014)
  • Author(s): 青木葉香
  • Organizer: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] 成人T細胞白血病細胞の足場依存性multicellular aggregate（MCA）formationによるがん幹細胞様細胞の拡大. (2014)
  • Author(s): 宮武由甲子
  • Organizer: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • Place of Presentation: 旭川グランドホテル（北海道･旭川市）
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-11
• [Presentation] 成人T細胞白血病/リンパ腫細胞は足場依存性多細胞凝集塊形成によってCD44強陽性がん幹細胞様特性を獲得する (2014)
  • Author(s): 宮武由甲子
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 血管内皮細胞との直接共培養は膵がん細胞にPSF1とCD44vari-nat9の発現を誘導する. (2014)
  • Author(s): 朴鐘建
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] SKINT1様遺伝子は類人猿では不活性化されているが旧世界猿では機能を保持している (2014)
  • Author(s): Rania Hassan Mohamed
  • Organizer: 第23回日本組織適合性学会大会
  • Place of Presentation: 長崎大学（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2014-09-13 – 2014-09-15
• [Presentation] 上皮系ニッチに多細胞凝集塊（MCA）を形成した膵癌細胞は治療抗体性を獲得する. (2014)
  • Author(s): 池下隼司
  • Organizer: 第110回北海道病理談話会例会（腫瘍系分科会）
  • Place of Presentation: 札幌医科大学（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-13 – 2014-09-13
• [Presentation] ATL細胞はNF-ｋBシグナル経路を介した足場依存性のmulticellular aggregate（MCA）formationによってがん幹細胞様特性を獲得する. (2014)
  • Author(s): 宮武由甲子
  • Organizer: 第1回日本HTLV-1学会 学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都）
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-24
• [Presentation] 適応免疫システムの設計原理について考える (2014)
  • Author(s): 笠原正典
  • Organizer: 日本比較免疫学会第26回学術集会 第25回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 片平さくらホール（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2014-07-09 – 2014-07-11
  • Invited
• [Presentation] T細胞白血病／リンパ腫（ATL）細胞は足場依存性multicellular aggregate（MCA）形成によってがん幹細胞様特性を獲得する. (2014)
  • Author(s): 宮武由甲子
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会 学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [Presentation] 主要組織適合遺伝子複合体をめぐる研究の進歩. (2014)
  • Author(s): 笠原正典
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • Invited
• [Presentation] 血管内皮細胞との直接共培養は膵癌細胞にがん幹細胞様性質を誘導する. (2014)
  • Author(s): 朴鐘建
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 上皮細胞存在下でコロニーを形成した膵癌細胞ではCD44バリアントの発現パターンが変化する. (2014)
  • Author(s): 池下隼司
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 胸腺におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの発現とT細胞選択. (2014)
  • Author(s): 木内静香
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 成人T細胞白血病／リンパ腫（ATL）細胞は正常上皮細胞との相互作用によってがん幹細胞化が誘導される. (2014)
  • Author(s): 宮武由甲子
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] uNK細胞によるNKG2Dシステムを介した胎盤形成機構の検討. (2014)
  • Author(s): 大塚紀幸
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] プロテアソーム機能異常と脳機能の低下 (2014)
  • Author(s): 伊藤智樹
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 高齢男性でみられたEBV陽性肝脾γδT細胞リンパ腫の一例. (2014)
  • Author(s): 竹中淳規
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Book] nflammation and Immunity in Cancer (2015)
  • Author(s): Miyatake, Y. and Kasahara, M.
  • Total Pages: 268
  • Publisher: Springer
• [Book] Encyclopedia of Immunobiology (2015)
  • Author(s): Sutoh, Y. and Kasahara, M.
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Elsevier
• [Book] antigenic variation versus somatic adaptation (2015)
  • Author(s): Kasahara, M.
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: Springer