2014 Fiscal Year Annual Research Report
がん微小環境における細胞外シェディングと核内転写の一元的制御
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative Research on Cancer Microenvironment Network |
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| Project/Area Number |
25112707
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
妹尾 浩 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90335266)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / 炎症 / シェディング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、NRDcを中心としたサイトカイン・増殖因子のネットワーク活性化機構の多様性を明らかにし、NRDcの核内転写制御機構も含めて、NRDcが癌の微小環境を活性化してがん進展をもたらすメカニズムを探究した。
１．NRDcが活性化するサイトカイン・増殖因子の相互関係の解明：NRDcが腫瘍の微小環境に与える影響を検討するために、上皮と間質の細胞をわけて、代表的なシグナル伝達系の活性化状態を検討した。その結果、とくに胃癌、大腸癌細胞株において、抗NRDc中和抗体の投与により、STAT3/NFkB経路の活性化が抑制されることを見いだした。
２．サイトカイン・増殖因子のネットワークを活性化するNRDc発現細胞の同定：NRDc floxedマウスとVillin-cre、LysM-creマウスを交配した。AOM/DSS投与による炎症性発癌モデルの検討により、上皮・間質双方のNRDcが腫瘍形成に同等に及ぼすことがわかった。
３．NRDc/Notchによる癌細胞・癌幹細胞の未分化性維持機構の解析：NRDcへテロKO; ApcMinマウスの腸腫瘍において、Notchの細胞外ドメインのシェディングおよびHes1の活性化状態を検討したが、腸腫瘍ではHes1の活性化に差を認めなかった。しかし、Ptf1a-cre; NRDc floxedマウスの膵では、Hes1の活性化がNRDcによって制御される可能性が示唆された。
４．核内でのNRDcによる直接的な転写制御機構の解明：NRDcがNCoR/SMRT複合体の働きを介して、HDAC3の活性を制御していることをマウス腸腫瘍およびヒト大腸癌で明らかにした。
５．多くの臓器におけるNRDcの普遍的意義の検討：胃癌モデルマウスを用いて胃腫瘍に対するNRDcの影響を検討したところ、NRDcの欠損により腫瘍形成は有意に抑制された。またヘリコバクター菌感染による炎症も抑制されていたため、上記３と併せ、多臓器におけるNRDcの炎症、腫瘍制御への関与が示された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis.2014
Author(s)
Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
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Journal Title
Plos One
Volume: 9
Pages: e98017
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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