血管内皮細胞特異的に発現するチロシンホスファターゼによる腫瘍血管新生制御

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 25112709
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 腸上皮細胞 / 炎症 / 生体分子 / 腸内細菌 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPが血管内皮細胞に特異的に発現し、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレス(SS)により、VE-PTPの局在が制御されると共に、シェアストレスによる血管内皮細胞の多様な機能制御に関与する可能性を見出している。本研究では、VE-PTPの生理機能とその作用機構の解析を行うことにより、腫瘍血管新生の新たな制御メカニズムを明らかにすると共に、VE-PTPを利用した新規のがん治療法の開発を目的とする。
VE-PTPがSSの下流方向へ移動・局在化する分子機序につき、培養血管内皮細胞を用いさらに検討を行なった。その結果、VE-PTPのSSの下流方向への移動・局在化には、細胞外基質としてインテグリンとVE-PTPの細胞外領域が重要であること、また低分子量G蛋白質であるCdc42やRab５以外に、Arf6の関与が示唆された。VE-PTPはエンドサイトーシを受けSSにより下流に局在するが、これにもCdc42やインテグリンが関与することを明らかにした。血管内皮細胞・時期特異的VE-PTP KOマウスを準備できたので、今後、これを用い、SS下でのVE-PTPの生理機能を明らかにしようと試みる。メラノーマ細胞を移植したB6マウスに抗VE-PTP抗体を投与することで、一定の腫瘍抑制効果を観察しているので、さらに、詳細な検討を進めている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Protein-tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates macrophage oxidative burst (2015)
  • Author(s): Li XJ, Goodwin CB, Nabinger SC, Richine BM, Yang Z, Hanenberg H, Ohnishi H, Matozaki T, Feng GS, Chan RJ.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Pages: 3894-3909
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.614057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto M, Matsuzaki Y, Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 35 Pages: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/MCB.01339-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of non-hematopoietic SIRPα signaling disturbs the splenic marginal zone architecture resulting in accumulation and displacement of marginal zone B cells (2015)
  • Author(s): Kolan SS, Boman A, Matozaki T, Lejon K, Oldenborg PA.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 460 Pages: 645-650
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dendritic cell SIRPα regulates homeostasis of dendritic cells in lymphoid organs (2015)
  • Author(s): Washio K, Kotani T, Saito Y, Respatika D, Murata Y, Kaneko Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T.
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: - Pages: in Press
  • DOI: 10.1111/gtc.12238
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation by gut commensal bacteria of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule expression in the intestinal epithelium (2015)
  • Author(s): Kitamura Y, Murata Y, Park JH, Kotani T, Imada S, Saito Y, Okazawa H, Azuma T, Matozaki T.
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: - Pages: in Press
  • DOI: 10.1111/gtc.12247
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protection against high-fat diet-induced obesity in Helz2-deficient male mice due to enhanced expression of hepatic leptin receptor (2014)
  • Author(s): Yoshino S, Satoh T, Yamada M, Hashimoto K, Tomaru T, Katano-Toki A, Kakizaki S, Okada S, Shimizu H, Ozawa A, Tuchiya T, Ikota H, Nakazato Y, Mori M, Matozaki T, Sasaki T, Kitamura T, Mori M.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 155 Pages: 3459-3472
  • DOI: 10.1210/en.2013-2160
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Shear stress-induced redistribution of VE-PTP in endothelial cell and its role in cell elongation (2014)
  • Author(s): Yoji Murata, Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Takenori Kotani, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: 第11回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 東北大学医学部艮陵会館（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [Presentation] Roles of the protein tyrosine phosphatase VE-PTP in endothelial ｃells of tumor vessels and normal their counterparts / 腫瘍血管および正常血管内皮細胞におけるチロシンホスファターゼVE-PTPの役割 (2014)
  • Author(s): Yoji Murata, Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: 第73回日本癌学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 血管内皮細胞におけるシェアストレス依存的なチロシンホスファターゼVE-PTPの局在変化とその細胞伸展における役割 / Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein-tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial Cells and Its Role in Cell Elongation (2014)
  • Author(s): 村田陽二、ケマラ イスナイニアシ マンティリデヴィ、森宗昌、小谷武徳、大坪千裕、草苅伸也、大西浩史、的崎尚
  • Organizer: 第66回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化文化センター・奈良国立博物館（奈良県・奈良市）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein Tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial ｃells and Its Role in Cell elongation (2014)
  • Author(s): Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: みやこメッセ（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html