2013 Fiscal Year Annual Research Report
腸管上皮細胞における自然免疫応答スパイラル機構解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation |
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| Project/Area Number |
25114703
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座准教授 (40376786)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 長期自然免疫応答モデル / Atoh1 / 大腸初代培養 / シグナルスパイラル / 酸化ストレス |
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| Research Abstract |
本邦では潰瘍性大腸炎患者が急増しており、それに伴う発癌患者の増大が懸念されている。炎症発癌の特徴は粘液産生癌が多いことであるが、我々は腸管上皮分化制御因子であるAtoh1の蛋白安定性が粘液産生のみならず、癌幹細胞形質・悪性形質獲得に必須であることを証明した。さらにAtoh1蛋白安定性はTNFαなどNFkBシグナルが関与することを見いだし、持続炎症状態における上皮細胞変化が発癌形質に影響すると考えた。そこで我々は世界で初めてマウス大腸上皮幹細胞の初代培養系を確立し、初代培養細胞における持続炎症刺激モデルを構築した。TNFα, Flagellinの刺激にて一過性のIL-8上昇を認めるが、４週間持続刺激によりIL-8の再上昇を認めたことから自然免疫応答がスパイラル状態にあることを発見した。そこで、本研究では初代培養における応答スパイラル機構を解明し、潰瘍性大腸炎の大腸上皮初代培養細胞によるスパイラル状態評価法を構築することで、免疫応答スパイラルの予防もしくはリセットを行い、炎症発癌の発症を抑制することを目的とする。本年度はマウス大腸初代培養細胞における長期自然免疫応答システムを構築し、さらにNFkBシグナル評価、酸化ストレス評価などの解析手法を確立した。さらに倫理審査委員会承認のもとヒト小腸・大腸上皮細胞の初代培養系も確立し、炎症性腸疾患患者からの初代培養も開始しておりヒト解析を遂行する環境を整えた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の成果により、大腸初代培養細胞を用いた長期自然免疫応答モデルを構築でき、一部細胞の形質転換を確認できている。さらに初代培養細胞における酸化ストレス可視化技術を構築し、ストレス応答評価を可能としており、初代培養のスパイラル形質転換機構を解析できる状況へと進歩していることから、今年度の目標はおおむね達成できたと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は本年度の研究成果をさらに発展させ、長期自然免疫応答モデルにおける大腸初代細胞の形質転換機構およびスパイラル機構を明らかとすると共に、シグナルの非可逆性に着目し、シグナルフィードバック機構の破綻機構を明らかとする。
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[Journal Article] Hes1 promotes the IL-22-mediated antimicrobial response by enhancing STAT3-dependent transcription in human intestinal epithelial cells.2014
Author(s)
Murano T, Okamoto R, Ito G, Nakata T, Hibiya S, Shimizu H, Fujii S, Kano Y, Mizutani T, Yui S, Akiyama-Morio J, Nemoto Y, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 443
Pages: 840-846
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lineage-specific expression of bestrophin-2 and bestrophin-4 in human intestinal epithelial cells2013
Author(s)
Ito G, Okamoto R, Murano T, Shimizu H, Fujii S, Nakata T, Mizutani T, Yui S, Akiyama-Morio J, Nemoto Y, Okada E, Araki A, Ohtsuka K, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 8
Pages: e79693
DOI
Peer Reviewed
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