2013 Fiscal Year Annual Research Report
細胞老化による炎症発がんスパイラルの遺伝学的解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation |
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| Project/Area Number |
25114710
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井垣 達吏 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00467648)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | がん / 細胞間相互作用 / 細胞老化 / 遺伝学 / ショウジョウバエ |
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| Research Abstract |
近年、感染を含めた種々の細胞ストレスによって細胞老化が誘発され、これががんの発生・進展に重要な役割を果たしている可能性が推察されている。具体的には、細胞老化を起こした細胞が炎症性サイトカイン等の様々な分泌性因子を放出し、これがさらに細胞老化を促進しつつ炎症性サイトカイン等を放出し続けるという炎症反応の負のスパイラルを引き起こして、がんの進展に寄与している可能性が考えられている。本研究では、ショウジョウバエ上皮において、ミトコンドリアの機能障害とRasシグナルの活性化を起こした変異細胞が細胞老化様の表現型を呈するという研究代表者らの予備的知見に基づき、細胞老化を介した炎症反応の負の連鎖によるがん微小環境の構築原理、およびこれを基盤とした細胞非自律的な腫瘍悪性化機構を生体レベルで明らかにすることを目的とする。
ショウジョウバエ複眼原基の上皮組織において、がん遺伝子Ras の活性化とミトコンドリア機能障害を同時に起こした変異細胞（RasV12/mito-/- 細胞）は、炎症性サイトカインの放出を介して周辺細胞の増殖を強く促進する。平成２５年度は、各種哺乳類細胞老化マーカーを用いて、RasV12/mito-/- 細胞が一連の細胞老化の表現型を呈することを明らかにした。具体的には、RasV12/mito-/- 細胞においてSA-b-gal活性の上昇、ヘテロクロマチン化誘導、Cdk inhibitorの発現誘導、細胞の肥大化などが引き起こされることが分かった。また、これらの細胞老化表現型およびそれに伴うSASP（Senescence-associated secretory phenotype）現象の誘発に、細胞周期停止機構が重要な役割を果たすことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、ショウジョウバエ上皮をモデル系として用い、細胞老化を介した炎症反応の負の連鎖によるがん微小環境の構築原理、およびこれを基盤とした細胞非自律的な腫瘍悪性化機構を生体レベルで明らかにすることを目的とするものである。これまでの本研究により、がん遺伝子Ras の活性化とミトコンドリア機能障害を同時に起こした変異細胞（RasV12/mito-/- 細胞）は炎症性サイトカインの放出を介して周辺細胞の増殖を強く促進すること、およびRasV12/mito-/- 細胞が一連の細胞老化の表現型を呈することを明らかにしてきた。これらの結果は、無脊椎動物で初めての細胞老化現象の発見を意味するものと考えられ、研究はおおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究ではこれまでに、RasV12/mito-/- 細胞が一連の細胞老化の表現型を呈すること、および細胞老化表現型とそれに伴うSASP現象の誘発に細胞周期停止機構が重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。そこで今後は、まずこの細胞周期停止機構と細胞老化表現型、さらにはSASP現象をつなぐ分子基盤を遺伝学的に明らかにする。具体的には、これまでの本研究で関与が見いだされてきたCycline E, p21/p27, JNK, p53などの分子に着目しつつ、これらの細胞老化表現型／SASP現象誘導時における関係を遺伝学的に解析する。これにより、細胞老化を介した炎症反応(SASP現象)の負の連鎖によるがん微小環境の構築原理、およびこれを基盤とした細胞非自律的な腫瘍悪性化機構の解明を目指す。
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Research Products
(11 results)
