2013 Fiscal Year Annual Research Report
Ｃ型肝炎ウイルスの持続感染化、生体防御応答による慢性炎症・肝がん発症機序の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation |
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| Project/Area Number |
25114712
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
小原 道法 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 副参事研究員 (10250218)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 感染症 / 肝炎 / 発がん / ウイルス / 動物モデル |
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| Research Abstract |
Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）は宿主細胞のゲノムに組み込まれる事なく持続感染化し、高率に肝がんへと導く。本研究では、肝炎発症HCV-Tgマウスモデルを用いて、HCVの感染複製時に修飾される肝臓細胞側因子および獲得免疫系の撹乱機序、組織修復破綻機構などを明らかにする。１）HCVがいかにして免疫監視機構を回避しているか、さらに肝炎が増悪化し、肝硬変を経て、肝細胞癌(HCC)に至る機序を明らかにする。２）Wnt/-cateninシグナル伝達阻害剤（PRI-724）による免疫再活性化とHCV慢性肝炎誘発性肝線維症からの脱線維化機構を明らかにすることを目的とした。
肝硬変を発症したHCV TgマウスにWnt/-cateninシグナル伝達阻害剤（PRI-724）を投与するとHCV誘発性肝線維症の線維性隔壁が消失し、肝小葉構造が改善した。活性化肝星細胞マーカーであるsmooth muscle actin発現変化は認められず、肝星細胞活性の抑制を介さない脱線維化機構が存在することが示唆された。そこで、コラーゲン線維産生と分解系に着目し、解析したところコラーゲン分解酵素の発現亢進が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝硬変を発症したHCV TgマウスにWnt/b-cateninシグナル伝達阻害剤（PRI-724）を投与するとHCV誘発性肝線維症の線維性隔壁が消失し、肝小葉構造が改善した。活性化肝星細胞マーカーであるsmooth muscle actin発現変化は認められず、肝星細胞活性の抑制を介さない脱線維化機構が存在することが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに確立した投与方法によるPRI-724投与で脱線維化したHCV-Tgマウスの肝臓サンプルを採材しており、これを用いる。PRI-724の遺伝子レベルでのコラーゲン合成系制御を解析する目的で、I型およびIII型コラーゲンの肝臓内mRNA量を定量し、PRI-724投与群とコントロール（溶媒投与）群を比較解析する。また、コラーゲン遺伝子の誘導に寄与するTGF-βの遺伝子発現制御についても同様に解析する。
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[Journal Article] Targeted induction of interferon-λ in humanized chimeric mouse liver abrogates hepatotropic virus infection2013
Author(s)
Shin-ichiro Nakagawa, Yuichi Hirata, Takeshi Kameyama, Yuko Tokunaga, Yasumasa Nishito, Kazuko Hirabayashi, Junichi Yano, Takahiro Ochiya, Chise Tateno, Yasuhito Tanaka, Masashi Mizokami, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Kazuaki Inoue, Makoto Yoshiba, Akinori Takaoka and Michinori Kohara
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Journal Title
PLoSONE
Volume: 8
Pages: e59611
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatitis C virus kinetics by administration of pegylated interferon-α in human and chimeric mice carrying human hepatocytes with variants of the IL28B gene2013
Author(s)
Tsunamasa Watanabe, Fuminaka Sugauchi, Yasuhito Tanaka, Kentaro Matsuura, Hiroshi Yatsuhashi, Shuko Murakami, Sayuki Iijima, Etsuko Iio, Masaya Sugiyama, Takashi Shimada, Masakazu Kakuni, Michinori Kohara, Masashi Mizokami
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Journal Title
Gut
Volume: 62
Pages: 1340-1346
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Serine Palmitoyltransferase Inhibitor Inhibits Hepatitis C Virus Replication in Human Hepatocytes2013
Author(s)
Asao Katsume, Yuko Tokunaga, Yuichi Hirata, Tsubasa Munakata, Makoto Saito, Hitohisa Hayashi, Koichi Okamoto, Yusuke Ohmori, Isamu Kusanagi, Shinya Fujiwara, Takuo Tsukuda, Yuko Aoki, Klaus Klumpp, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Ahmed El-Gohary, Masayuki Sudoh, Michinori Kohara
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 145
Pages: 865-873
DOI
Peer Reviewed
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