2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ｃ型肝炎ウイルスの持続感染化、生体防御応答による慢性炎症・肝がん発症機序の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation |
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| Project/Area Number |
25114712
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
小原 道法 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 特任研究員 (10250218)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / 持続感染 / 肝線維化 / スイッチングトランスジェニックマウス / Wnt/beta-cateninシグナル阻害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
C型肝炎ウイルス（HCV）は容易に持続感染化し、慢性肝炎から肝線維症、肝硬変を経て高率に肝細胞がんへと進展する。本邦には20万人ものC型肝硬変患者がいると推定され、国内肝硬変患者数の約70%に相当する。高度な肝線維症である肝硬変の治療は困難であり、発症原因であるHCV持続感染の根本治療を目的とした抗ウイルス剤の効果も十分ではない。肝線維症を含む肝硬変を改善する薬剤を開発するためには、免疫系が複雑に寄与する持続炎症による肝線維症から離脱できる方法を見出すことが重要である。そこで我々は、C型肝硬変における線維芽細胞活性化因子TGF-βの下流で活性化されるWnt/β-catenin/CBPシグナルの選択的阻害剤PRI-724に着目し、HCV誘発性肝線維症改善作用と作用機序の解析を行った。選択的Wnt/β-catenin/CBPシグナル阻害剤PRI-724は、HCV遺伝子型1bをスイッチング発現する肝線維症モデルマウスの肝臓中コラーゲン量およびコラーゲン線維を減少させた。薬剤投与後の血清中ALT値上昇は認められず、PRI-724の肝線維症改善作用は細胞死を伴わないことが示された。肝臓中mRNA発現解析により、HCV持続発現により抑制されたマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-8とMMP-9）の発現がPRI-724投与により誘導されることが明らかとなった。また、これらの主な産生細胞である好中球やマクロファージ数もPRI-724投与により増加し、肝線維症改善作用に寄与することが示唆された。PRI-724は、C型肝硬変に対する治療薬候補となると考えられた
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] In vivo therapeutic potential of Dicer-hunting siRNAs targeting infectious hepatitis C virus2014
Author(s)
Tsunamasa Watanabe, Hiroto Hatakeyama, Chiho Matsuda-Yasui, Yusuke Sato, Masayuki Sudoh, Asako Takagi, Yuichi Hirata, Takahiro Ohtsuki, Masaaki Arai, Kazuaki Inoue, Hideyoshi Harashima, Michinori Kohara
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 4750
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The RNA Sensor RIG-I Dually Functions as an Innate Sensor and Direct Antiviral Factor for Hepatitis B Virus2014
Author(s)
Sato S, Li K, Kameyama T, Hayashi T, Ishida Y, Murakami S, Watanabe T, Iijima S, Sakurai Y, Watashi K, Tsutsumi S, Sato Y, Akita H, Wakita T, Rice CM, Harashima H, Kohara M, Tanaka Y, Takaoka A
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Journal Title
Immunity
Volume: 42
Pages: 123-132
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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