2013 Fiscal Year Annual Research Report
メゾ回路形成の分子機構と、その破綻による精神疾患病理の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Mesoscopic neurocircuitry: towards understanding of the functional and structural basis of brain information processing |
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| Project/Area Number |
25115733
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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Principal Investigator |
星野 幹雄 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経細胞 / 脳神経 / メゾ神経回路 / 精神発達遅滞 / てんかん |
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| Research Abstract |
近年、精神発達障害やてんかんなどの精神疾患が、脳回路の機能異常として理解されるようになってきた。遺伝要因の関与と、小児期の発症の多さ、そしててんかんが焦点を持つことが多いことなどから、これら疾患の発症原因の一つはメゾ神経回路の形成障害と考えられる。しかし、メゾ神経回路の形成機構およびその異常によってもたらされる病態については、未だに未解明の部分が多い。イハラてんかんラット(IER)は、生後３ヶ月からてんかん症状を呈し約一年で死に至る原因不明の自然発症ラット突然変異体である。生後から社会行動異常や記憶障害などを伴うために、「精神発達遅滞を伴うヒトてんかん」の良いモデルであると考えられて来たが、その発症機構や原因遺伝子は全く解明されていなかった。本研究では、IERにおいててんかんが発症するメカニズムとその原因遺伝子を探索し、さらにその遺伝子の機能を明らかにすることによって、ヒト疾患の病態の理解に迫ることを目的とした。
我々は、これまでにIERの原因遺伝子を同定し、その遺伝子産物が、神経突起伸長促進作用、および分子間相互反発を介した神経突起束化抑制作用と細胞間隔保持作用によって、メゾ神経回路形成に関与し、てんかん発症の抑制に役立っていることを明らかにしてきた。また、国立精神神経医療研究センターの「精神遅滞・てんかんリサーチリソース」からこの原因遺伝子の異常によって引き起こされるてんかん症例のスクリーニングに着手した。さらにIERの表現型解析、ヒト疾患のスクリーニング、およりこの原因遺伝子のファミリー遺伝子の解析、なども精力的に進めている。
本研究が、メゾ神経回路形成の分子機構の理解を深め、さらにヒトの精神発達遅滞やてんかんの発症・病態進展機構の理解につながるのではないかと願っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IERの原因遺伝子Epi-IERを確定できたこと。Epi-IERのゲノム上における一塩基置換が原因となってスプライシング異常を引き起こしていることが、IERの原因であることを明らかにしたこと。Epi-IERの原因遺伝子産物が、神経突起伸長促進作用、および分子間相互反発を介した神経突起束化抑制作用と細胞間隔保持作用によって、メゾ神経回路形成に関与するということを明らかにしたこと。そしてその働きが、結果としててんかん発症の抑制に役立っていると明らかにしたこと。ヒト疾患の探索のために、精神遅滞リサーチリソースの症例のスクリーニングを開始したこと。以上から、初年度としては予定通りである。
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| Strategy for Future Research Activity |
未だに、IERにおけるシナプス形成の異常については解析していない。そこで、解剖学的な免疫染色や、あるいは培養細胞系を用いて、シナプス形成の異常について探索する。また、IERの電気生理学的解析を行い、脳神経系にどのような機能異常があるのか、とくにシナプスレベルでの機能異常とメゾ神経回路レベルでの異常について重点的に調べ、精神遅滞やてんかん様症状がいかにして招来されるのかを明らかにする。国立精神神経医療研究センターの４００家系６００症例におよぶ「精神遅滞リサーチリソース」を全てスクリーニングし、Epi-IER遺伝子の異常によるヒト精神遅滞やてんかんの症例の同定に努める。また、Epi-IERのファミリー遺伝子の機能についての解析も行う。
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[Journal Article] Genetic dissection of plexin signaling in vivo2014
Author(s)
Worzfeld T, Swiercz JM, Senturk A, Genz B, Korostylev A, Deng S, Xia J, Hoshino M, Epstein JA, Chan AM, Vollmar B, Acker-Palmer A, Kuner R, Offermanns S
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 111
Pages: 2194-2199
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Temporal identity transition from Purkinje cell progenitors to GABAergic interneuron progenitors in the cerebellum2014
Author(s)
Seto Y, Nakatani T, Masuyama N, Taya S, Kumai M, Minaki Y, Hamaguchi A, Inoue YU, Inoue T, Miyashita S, Fujiyama T, Yamada M, Chapman H, Campbell K, Magnuson MA, Wright CV, Kawaguchi Y, Ikenaka K, Takebayashi H, Ishiwata S, Ono Y, Hoshino M
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 5,3337
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Infant calming responses during maternal carrying in humans and mice2013
Author(s)
Esposito G, Yoshida S, Ohnishi R, Tsuneoka Y, Rostagno Mdel C, Yokota S, Okabe S, Kamiya K, Hoshino M, Shimizu M, Venuti P, Kikusui T, Kato T, Kuroda KO
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Journal Title
Curr Biol
Volume: 23
Pages: 739-745
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cytoskeletal regulation by AUTS2 in Neuronal migration and neuritogenesis2014
Author(s)
Hori K, Nagai T, Shan W, Sakamoto A, Taya S, Abe M, Yamazaki M, Nakao K, Nishioka T, Sakimura K, Yamada K, Kaibuchi K, Hoshino M
Organizer
International Symposium “New Frontier of Neuropathology 2014”
Place of Presentation
Suzuki Memorial Hall, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan
Year and Date
20140316-20140317
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[Presentation] A genetic analysis of hypothalamic development and function by using Ptf1a-genetically modified mice2013
Author(s)
Fujiyama T, Nagaoka M, Kumanogoh H, Hayase Y, Funato H, Yanagisawa M, Tanaka T, Imura A, Yanagawa Y, Magnuson MA, Wright CV, Obata K, Kawaguchi Y, Nabeshima Y, Hoshino M
Organizer
Neuroscience 2013, Society for Neuroscience's 43rd annual meeting
Place of Presentation
San Diego Convention Center, San Diego, USA
Year and Date
20131109-20131113
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