2013 Fiscal Year Annual Research Report
精神神経疾患の発症基盤としてのNMDA受容体の制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
25116505
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳・神経 / 遺伝子 / 神経伝達物質受容体 / シナプス伝達 |
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| Research Abstract |
精神神経疾患の発症基盤としてのNMDA受容体の制御機構の解明を究極の目的として、以下のような研究を進めた。NMDA受容体は、同じイオン透過型であるAMPA受容体とは異なり、１価の陽イオンだけでなく、２価のカルシウムイオンも透過するという特性を有している。シナプスが高頻度で活性化すると、細胞内のカルシウムイオン濃度が大きく上昇し、種々のカルシウム依存性の生化学過程を調節する。その代表的な例として、シナプス伝達の長期増強が挙げられる。また、個体レベルでは、記憶・学習のような高次機能だけでなく、種々の精神神経疾患にNMDA受容体が関与していることも明らかになりつつある。その中でも、グルタミン酸と同時にNMDA受容体に対してコアゴニストとして作用するD-セリンが、統合失調症や不安障害に関与する可能性が示唆されている。本研究計画では、正常マウスやD-セリンの制御に関与する分子の遺伝子改変マウスを用いて、分子レベル、細胞・ネットワークレベル、さらには、個体レベルでD-セリンの生理機能を明らかにすることを目指し、以下のような成果を得た。海馬スライス標本のCA1領域において、錐体細胞よりホールセル記録を行い、NMDA受容体に対するD-セリンの効果を電気生理学的に検討したところ、シナプス内外でNMDA受容体に対する効果が異なることを確認した。また、関連分子の脳部位特異的遺伝子改変マウスの作製の準備を開始し、平成２６年度中に生理学的解析と行動学的解析を開始する予定である。さらに、これらを用いて、D－セリンの放出機構などを明らかにすることも試みる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度に予定していた電気生理学的解析では、十分なデータを得ることができた。また、遺伝子改変マウスの作製・解析もかなり進展した。平成２６年度に予定していた実験項目もある程度進めることができ、全体としては、おおむね順調に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの電気生理学的解析をさらに継続するとともに、脳部位特異的遺伝子改変マウスの解析を進め、全体としての目標達成を目指す。
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[Journal Article] Lemur kinase 3 deficiency causes pronounced locomotor hyperactivity and impairs endocytic trafficking2014
Author(s)
Inoue, T., Hoshina, N., Nakazawa, T., Kiyama, Y., Kobayashi, S., Abe, T., Yamamoto, T., Manabe, T. and Yamamoto, T.
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Journal Title
Journal of Neuroscience
Volume: 34
Pages: 5927-5937
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Point mutation in syntaxin-1A causes abnormal vesicle recycling, behaviors, and short-term plasticity2013
Author(s)
Watanabe, Y., Katayama, N., Takeuchi, K., Togano, T., Itoh, R., Sato, M., Yamazaki, M., Abe, M., Sato, T., Oda, K., Yokoyama, M., Takao, K., Fukaya, M., Miyakawa, T., Watanabe, M., Sakimura, K., Manabe, T. and Igarashi, M.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 288
Pages: 34906-34919
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Elucidation of the molecular functions and LOF of the CDKL5, a causative gene for neurodevelopmental disorders2013
Author(s)
Tanaka, T., Okuda, K., Watanabe, N., Kobayashi, S., Manabe, T., Takao, K., Miyakawa, T., Fukaya, M., Sakagami, H. and Mizuguchi, T.
Organizer
The Japanese Society of Neuropathology
Place of Presentation
Tokyo
Year and Date
20130424-20130426
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[Presentation] Roles of SNAP-25 phosphorylation in presynaptic short-term plasticity
Author(s)
Katayama, N., Yamamori, S., Fukaya, M., Watanabe, M., Takahashi, M. and Manabe, T.
Organizer
Japan Neuroscience Society
Place of Presentation
Kyoto
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[Presentation] Presynaptic Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) regulates short-term plasticity through the interaction with syntaxin-1A
Author(s)
Watanabe, Y., Katayama, N., Takeuchi, K., Sakimura, K., Manabe, T. and Igarashi, M.
Organizer
Japan Neuroscience Society
Place of Presentation
Kyoto
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[Presentation] Functional studies of the CDKL5, a causative gene for neurodevelopmental disorders, by interactome screening and loss-of-function analyses
Author(s)
Okuda, K., Watanabe, A., Kobayashi, S., Manabe, T., Takao, K., Miyakawa, T., Fukaya, M., Sakagami, H., Nishioka, T., Amano, M., Kaibuchi, K., Mizuguchi, M. and Tanaka, T.
Organizer
Japan Neuroscience Society
Place of Presentation
Kyoto
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