2013 Fiscal Year Annual Research Report
マウス反復ストレスにおける自然免疫関連分子の作用とその活性化機構
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
25116517
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
古屋敷 智之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20362478)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ストレス / うつ病 / 自然免疫 / ミクログリア |
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| Research Abstract |
ストレスはうつ病など精神疾患のリスク因子であるが、ストレスを標的とした創薬は確立していない。我々は、内側前頭前皮質のドパミン系がストレス脆弱性を制御すること、反復ストレス後では、ミクログリア由来の炎症関連分子が皮質ドパミン系の働きを減弱することで抑うつを誘導することを示した。しかし、反復ストレスが脳内で検出されてミクログリアを活性化するメカニズムは不明である。ストレスのような感染を伴わない炎症は無菌性炎症と呼ばれ、細胞ストレスや組織侵襲に細胞外に放出される内因性のダメージ関連分子群が自然免疫分子を活性化して惹起されることが提唱されている。本研究では、反復ストレスによる情動変容における自然免疫分子の役割とその作用機序、活性化機構を解析して、脳内のストレス検出機構に迫ることを目的としている。
本年度は、反復ストレスによる情動変容が自然免疫分子Xの遺伝子欠損マウスで消失すること、分子Xが反復ストレスによるミクログリア活性化や神経活動変化に関わること、一方、反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系抑制には関与していないことを示した。この分子Xはミクログリアに濃縮して発現していた。分子X並びにミクログリアが情動変容を誘導する脳領域を同定するため、脳領域かつミクログリア特異的に分子Xの発現を阻害する組換えウイルスを作出すると共に、分子X欠損マウスの脳局所に野生型ミクログリアを移植する実験系を立ち上げた。ダメージ関連分子を捕捉し不活性化する囮受容体を発現する組換えウイルスも作出した。分子Xの作用機序に迫るため、反復ストレスに供した野生型マウスと分子X欠損マウスの網羅的遺伝子発現解析を行った。以上の研究を通して、反復ストレスがミクログリアを活性化し情動変容を誘導する分子基盤に迫りつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の本年度の研究実施計画では、反復ストレスによる情動変容への自然免疫分子の関与を同定し、反復ストレスにおいて自然免疫分子の作用する細胞種と脳領域の同定を行い、反復ストレス下で自然免疫分子により発現誘導される遺伝子群を同定することを提案した。「研究実施の概要」に示した通り、反復ストレスによる情動変容と脳機能変化における自然免疫分子Xの役割を示し、分子Xの作用する細胞種と脳領域の同定を行う方法論を確立し、反復ストレス下で分子Xによる遺伝子発現変化を網羅的遺伝子発現解析により調べていることから、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、本年度に立ち上げた手法を用い、自然免疫分子Xが情動変容を誘導する脳領域と細胞種を同定し、自然免疫分子Xがミクログリア活性化を誘導する分子機序を網羅的遺伝子発現解析の結果をもとに探索する。また本年度に作成した囮受容体のシステムを用いて、情動変容を誘導する自然免疫分子Xの働く脳領域を同定するとともに、分子Xを活性化するダメージ関連分子の同定を試みる。並行して、反復ストレスにより産生されるダメージ関連分子を検出する新規実験系を立ち上げる。
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