2013 Fiscal Year Annual Research Report
前頭前野皮質回路の遺伝子操作による病態モデル解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
25116519
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小林 和人 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90211903)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 逆行性導入ベクター / イムノトキシン / 学習 / 皮質線条体路 / 行動柔軟性 |
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| Research Abstract |
統合失調症などの精神疾患の発病は、前頭前野皮質を中心とする脳領域の機能異常に起因し、それらをめぐる脳領域での物質代謝や神経伝達の変化が病態に深く関係するが、精神疾患の病態の基盤となる脳内神経回路の障害のメカニズムについては十分に理解されていない。本研究では、内側前頭前野皮質 (medial prefrontal cortex/mPFC)を中心とする神経回路について、mPFC への入力経路およびmPFCあるいは線条体に局在する GABA 作動性介在ニューロンの役割が、統合失調症様の行動障害にどのように関係するのかを解析する。特に、mPFC 機能に依存する作業記憶および attentional shift 機能に着目し、これらの障害に結びつく神経回路機構の解明に取り組む。第一に、背内側mediodorsal(MD) 視床核に由来し、mPFCに投射する神経路の選択的除去を誘導するために、イムノトキシン受容体であるヒトインターロイキン-2 受容体 (IL-2R)をコードするNeuRetベクターをマウスのmPFCに注入した。MD核などmPFCに入力する神経路にIL-2Rの発現を検出した。第二に、mPFC におけるGABA作動性介在ニューロンタイプの行動生理学的な役割を解明するために、特に、パルブアルブミン (PV) を含有する介在ニューロンを標的とするために、PV遺伝子の制御下にCre組み換え酵素を発現するラットを作成した。このラットの線条体においてPVニューロンにおけるCreの発現が見出された。このため、今後、AAVベクターを線条体に注入することにより、細胞タイプ特異的にIL-2Rの発現を誘導する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MD-mPFC経路に効率的に遺伝子を導入できることが確認できたとともに、線条体においてCreを発現するPV-Creトランスジェニックラットを作成することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
MDにイムノトキシンを注入し、MD-mPFC経路の選択的除去を誘導した動物を用いて、attentional shiftの機能を評価する。また、PV-Creトランスジェニックラットの線条体にAAVベクターを注入し、PVニューロンにおいて選択的にIL-2Rを発現させ、イムノトキシンによりこのニューロンを除去する。同様の行動解析を行い、attentional shiftの機能を評価する。
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