2013 Fiscal Year Annual Research Report
非定型炎症を伴う精神疾患モデル動物を活用したマイクロ精神病態の同定と分子機序解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
25116526
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 海馬歯状回 / 未成熟神経細胞 / ストレス / HPA系 / 精神・神経疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が「網羅的行動テストバッテリー」でのスクリーニングにより絞り込んだ精神疾患様の行動異常を示すモデルマウスなどを用い以下の解析を進めた。
(1) 遺伝的・環境的要因が脳の軽度慢性炎症を引き起こすメカニズムの解明：精神疾患様行動異常を示す遺伝子改変マウスについて、脳サンプルを用いたジーンチップ解析を行った。さらに、複数系統のモデルマウス（遺伝子改変マウスおよび薬剤投与を行ったマウスや神経過活動を誘導したマウス）の脳サンプルのジーンチップデータを用いてバイオインフォマティクス解析を行った。これにより複数のモデルマウスで共通して生じている分子変化を同定し、軽度慢性炎症を引き起こすコモンパスウェイの絞り込みを行った。その結果、これらのマウスに共通して変動するパスウェイとして、炎症関連パスウェイを含むいくつかのパスウェイが示唆された。脳に軽度の慢性炎症が生じているマウス系統・遺伝子をさらに同定していくと同時に、これらのパスウェイへの介入により、軽度慢性炎症の抑制、あるいは炎症に伴って生じる各種のマイクロエンドフェノタイプのレスキューができるか検討する。
(2) 脳の軽度慢性炎症が原因となって生じるマイクロエンドフェノタイプの同定：軽度慢性炎症を示すモデルマウスの脳において、共通した形態レベルでのマイクロエンドフェノタイプが無いかどうか探索する。患者死後脳とモデルマウスの海馬では、活動の弱いシナプスの除去を行うC1qファミリー分子が上昇している。この点に着目し、シナプス・スパインの形態を調べるため、Schnurri-2 KOマウスを用いて3D電顕（電子顕微鏡）によるコネクトーム解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
全体として概ね順調に進展していると言える。詳細は以下の通り。(1) 遺伝的・環境的要因が脳の軽度慢性炎症を引き起こすメカニズムの解明：ジーンチップ解析およびそのデータに基づいたバイオインフォマティクス解析は計画通り順調に進展している。(2) 脳の軽度慢性炎症が原因となって生じるマイクロエンドフェノタイプの同定：エピゲノム解析については実験条件の検討に時間を要し、次年度に進展が期待できる。3D電顕によるコネクトーム解析を予定通り開始した。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度において検討した条件や得られた知見に基づき、(1) 遺伝的・環境的要因が脳の軽度慢性炎症を引き起こすメカニズムの解明、および (2) 脳の軽度慢性炎症が原因となって生じるマイクロエンドフェノタイプの同定について、それぞれ本格的な解析を実施する。新たに、以下の項目についても実施する。(1)については、モデルマウスにおけるエピゲノムの異常について、メチローム解析などによる検討も行う。(2)では、ストレス負荷や神経過活動の誘導などの環境要因により、脳内での慢性炎症が生じるのか、また炎症に伴いどのようなマイクロエンドフェノタイプが生じるのか検討する。
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[Journal Article] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia.2014
Author(s)
Onouchi T, Kobayashi K, Sakai K, Shimomura A, Smits R, Sumi-Ichinose C, Kurosumi M, Takao K, Nomura R, Iizuka-Kogo A, Suzuki H, Kondo K, Akiyama T, Miyakawa T, Fodde R, Senda T
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Journal Title
Mol Brain
Volume: 7(1)
Pages: 21
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short-term Plasticity.2013
Author(s)
Watanabe Y, Katayama N, Takeuchi K, Togano T, Ito R, Sato M, Yamazaki M, Abe M, Sato T, Oda K, Yokoyama M, Takao K, Fukaya M, Miyakawa T, Watanabe M, Sakimura K, Manabe T, Igarashi M
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 288(48)
Pages: 34906-19
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PRICKLE1 interaction with SYNAPSIN I reveals a role in autism spectrum disorders.2013
Author(s)
Paemka L, Mahajan VB, Skeie JM, Sowers LP, Ehaideb SN, Gonzalez-Alegre P, Sasaoka T, Tao H, Miyagi A, Ueno N, Takao K, Miyakawa T, Wu S, Darbro BW, Ferguson PJ, Pieper AA, Britt JK, Wemmie JA, Rudd DS, Wassink T, El-Shanti H, Mefford HC, Carvill GL, Manak JR, Bassuk AG
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8(12)
Pages: e80737
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] “Immature dentate gyrus”, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice.2013
Author(s)
Keizo Takao, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii, Tsuyoshi Miyakawa
Organizer
Neuroscience 2013
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2013-11-09 – 2013-11-13
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[Presentation] “Immature dentate gyrus”, a candidate endophenotype for psychotic disorders, emerges after adolescence in Schnurri-2 KO mice.2013
Author(s)
Keizo Takao, Hideo Hagihara, Koji Ohira, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Hisatsugu Koshimizu, Juzoh Umemori, Tsuyoshi Takagi, Shunsuke Ishii, Tsuyoshi Miyakawa
Organizer
12th Annual Molecular and Cellular Congnition Society Meeting
Place of Presentation
San Diego , USA
Year and Date
2013-11-07 – 2013-11-08
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