2014 Fiscal Year Annual Research Report
スフィンゴシン1-リン酸代謝経路に関わる遺伝子の同定と関連疾患の解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases |
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| Project/Area Number |
25116701
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
木原 章雄 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50333620)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 脂質 / スフィンゴ脂質 / スフィンゴシン1-リン酸 / アルデヒドデヒドロゲナーゼ / 皮膚疾患 / 神経疾患 / シェーグレン・ラルソン症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スフィンゴ脂質の細胞内量は合成と分解のバランスによって維持されており，その破綻は様々な組織・細胞機能低下や疾患を引き起こす。スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は脂質メディエーターとしての役割を持つが，スフィンゴ脂質の長鎖塩基部分（スフィンゴシン）の分解経路における代謝中間体としても重要である。我々はこれまでにS1Pの代謝経路の解明とその過程で働く遺伝子群の同定を行ってきた。同定した遺伝子の中には脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼALDH3A2が含まれ，この遺伝子変異は皮膚神経疾患であるシェーグレン・ラルソン症候群（SLS）を引き起こすことが知られている。
本研究では，Aldh3a2ノックアウトマウスの解析を通じて，SLS発症の分子メカニズムの解明を試みた。Aldh3a2ノックアウトマウスではSLSで見られるような明らかな皮膚表現型が観察されなかった。この原因としてアルデヒドデヒドロゲナーゼであるALDH3B2がヒトでは機能せず，マウスにおいてのみ機能し，皮膚で活性を持つためであることを見出した。また，マウスALDH3B2はC末端領域のトリプトファン残基と脂質修飾により，脂肪滴に局在することも明らかにした。Aldh3a2ノックアウトマウスの表皮を電子顕微鏡によって詳細に調べたところ，基底層のケラチノサイト間の細胞間隙が広がっている様子が観察された。また，ケラチノサイトの細胞増殖と酸化ストレスが亢進していることも明らかとなった。脳白質と脊髄の電子顕微鏡観察では，有髄神経の軸索の直径が低下するといった異常が見られた。
フィトスフィンゴシンは4位に水酸基を持つ長鎖塩基である。我々はこの代謝過程に働く因子としてMpo1を同定した。細胞を用いた解析とin vitroでの解析からMpo1はフィトスフィンゴシン代謝産物である2-ヒドロキシパルミチン酸以降の代謝に関与することが明らかになった。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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