プロスタグランディンＥ受容体ＥＰ４シグナル制御による大動脈瘤の治療開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 25116719
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (70404994)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 大動脈瘤 / プロスタグランディンE / EP4 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

大動脈瘤は血管壁内の炎症と弾性線維をはじめとした細胞外基質の分解を特徴とする、進行性の致死性疾患である。炎症と細胞外基質の分解により血管壁が脆弱化すると、血管内圧力のために大動脈の直径は拡大し、破裂時の死亡率は３０％以上と非常に高い。しかしながら現在、対処療法である外科的治療以外の根本的治療は存在しない。本研究では、プロスタグランディンE受容体EP4シグナルを抑制することで、大動脈瘤の進行を抑制する初めての薬物治療の開発を目的とした。
先行研究にて、ヒト大動脈瘤ではEP4発現と弾性線維分解に正の相関を認め、ヒト大動脈瘤組織を用いた検討ではEP4活性化がMMP-2やIL-6の発現を誘導すること、EP4拮抗薬がこれらの分子群の発現、活性を抑制することを示した。さらにEP4欠損マウスやApoE・EP4ダブル欠損マウスにおける大動脈瘤の解析を通じて、大動脈瘤の進行にPGE2-EP4シグナルが関与すること、EP4拮抗薬が大動脈瘤の進行抑制薬、治療薬として有効である可能性を示唆した。本研究ではさらに、大動脈瘤組織の器官培養の上清の質量分析を行い、ヒト大動脈瘤の進行に強くかかわる分泌蛋白の網羅的解析を行った。大動脈瘤組織をプロスタグランディンE、EP4アゴニスト、またはプロスタグランディンE＋EP4アンタゴニストで刺激し、EP4シグナルによって病変組織において分泌が制御されるタンパクを検索したところ、インターロイキン６やマトリクスメタロプロテアーゼをはじめとする各種プロテアーゼが検出され、ヒトの病変組織でもプロスタグランディンE－EP4シグナルが疾患増悪に強く関与している可能性が示された。また、これらのうち大動脈瘤患者の血漿中で分泌がみられ、かつステント留置により大動脈瘤の縮小があった症例では有意に減少していることが示され、疾患活動性を判定するバイオマーカーの候補となりえると考えられた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Coupling of beta1-adrenergic receptor to type 5 adenylyl cyclase and its physiological relevance in cardiac myocytes. (2015)
  • Author(s): TsunematsuT, Okumura S, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, Suita K, Sato I, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Fujita T, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications (BBRC) Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.149
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oscillation of cAMP and Ca2+ in cardiac myocytes: a systems biology approach. (2015)
  • Author(s): Kamide T, Okumura S, Ghosh S, Shinoda Y, Mototani Y, Ohnuki Y, Jin H, Cai W, Suita K, Sato I, Umemura M, Fujita T, Yokoyama U, Sato M, Furutani K, Kitano H, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: VOL.65 Pages: 195～200
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0354-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microfluidic perfusion culture system for multilayer artery tissue models. (2014)
  • Author(s): Yamagishi Y, Masuda T, Matsusaki M, Akashi M, Yokoyama U, Arai F.
  • Journal Title: Biomicrofluidics. Volume: VOL.8 Pages: 064113
  • DOI: 10.1063/1.4903210
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exendin-4 ameliorates cardiac ischemia/reperfusion injury via caveolae and caveolins-3. (2014)
  • Author(s): Tsutsumi YM, Tsutsumi R, Hamaguchi E, Sakai Y, Kasai A, Ishikawa Y, Yokoyama U, Tanaka K.
  • Journal Title: Cardiovasc Diabetol. Volume: VOL.13 Pages: 132
  • DOI: 10.1186/PREACCEPT-1916507751134656
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decreased serum osmolality promotes ductus arteriosus constriction. (2014)
  • Author(s): Aoki R, Yokoyama U*, Ichikawa Y, Taguri M, Kumagaya S, Ishiwata R, Yanai C, Fujita S, Umemura M, Fujita T, Okumura S, Sato M, Minamisawa S, Asou T, Masuda M, Iwasaki S, Nishimaki S, Seki K, Yokota S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: VOL.104 Pages: 326～336
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu199
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Epac1-dependent phospholamban phosphorylation mediates the cardiac response to stresses. (2014)
  • Author(s): Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, Jin H, Ohnuki Y, Tsuneoka Y, Kurotani R, Suita K, Kawakami Y, Hamaguchi S, Abe T, Kiyonari H, Tsunematsu T, Bai Y, Suzuki S, Hidaka Y, Umemura M, Ichikawa Y, Yokoyama U, Sato M, Ishikawa F, Izumi-Nakaseko H, Adachi-Akahane S, Tanaka H, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: VOL.124 Pages: 2785～2801
  • DOI: 10.1172/JCI64784
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thromboxane A(2) receptor stimulation promotes closure of the rat ductus arteriosus through enhancing neointima formation. (2014)
  • Author(s): Yokota T, Shiraishi R, Aida T, Iwai K, Liu NM, Yokoyama U, Minamisawa S.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: VOL.9 Pages: e94895
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094895
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protection of cardiomyocytes from the hypoxia-mediated injury by a Peptide targeting the activator of g-protein signaling 8. (2014)
  • Author(s): Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Sakima M, Mamun AA, Yamane Y, Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, Ishikawa Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: VOL.9 Pages: e91980
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091980
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hyperthermia generated with ferucarbotran (Resovist®) in an alternating magnetic field enhances cisplatin-induced apoptosis of cultured human oral cancer cells. (2014)
  • Author(s): Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Kioi M, Nakashima H, Iwai T, Feng X, Oda K, Miyajima A, Makino A, Iwai M, Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, Sato M, Eguchi H, Tohnai I, Ishikawa Y.
  • Journal Title: J Physiol Sci. Volume: VOL.64 Pages: 177～183
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0309-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Store-Operated Ca(2) (+) Entry (SOCE) Regulates Melanoma Proliferation and Cell Migration. (2014)
  • Author(s): Umemura M, Baljinnyam E, Feske S, De Lorenzo MS, Xie LH, Feng X, Oda K, Makino A, Fujita T, Yokoyama U, Iwatsubo M, Chen S, Goydos JS, Ishikawa Y, Iwatsubo K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: VOL.9 Pages: e89292
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089292
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Geranylgeranylacetone protects the heart via caveolae and caveolin-3. (2014)
  • Author(s): Tsutsumi YM, Tsutsumi R, Horikawa YT, Sakai Y, Hamaguchi E, Ishikawa Y, Yokoyama U, Kasai A, Kambe N, Tanaka K.
  • Journal Title: Life Sci, Volume: VOL.101 Pages: 43～48
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.02.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Three-Dimensional Multilayers of Smooth Muscle Cells as a New Experimental Model for Vascular Elastic Fiber Formation Studies. (2014)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U*, Matsusaki M, Asano Y, Kadowaki K, Ichikawa Y, Umemura M, Fujita T, Minamisawa S, Shimoda H, Akashi M, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: Atherosclerosis, Volume: VOL.233 Pages: 599～600
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.045
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prostaglandin E2 inhibits elastogenesis in the ductus arteriosus via EP4 signaling. (2014)
  • Author(s): Yokoyama U, Minamisawa S, Shioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki H, Nakamura T, Ishikawa Y.
  • Journal Title: Circulation, Volume: VOL.129 Pages: 487～496,
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004726
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 実験的アプローチによる新たな動脈管開存症治療の開発 (2015)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第一回新生児科指導医養成事業による教育セミナー
  • Place of Presentation: 東北大学病院（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2015-03-28 – 2015-03-28
  • Invited
• [Presentation] Fabrication of tissue-engineered human arterial constructs by cyclic hydrostatic pressure. (2015)
  • Author(s): Tonooka Y, Yokoyama U, Koretake R, Ishiwata R, Sakuma S, Kaneko M, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 92th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] ナノ薄膜技術を用いた高弾性を有する動脈グラフトの作製 Construction of biological elastic vessels by extracellular matrix nanofilm-based cell accumulation technique. (2015)
  • Author(s): Yokoyama U.
  • Organizer: The 92th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場(兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] PGE2-EP4 sigaling promotes vascular intimal thickening via fibulin-1. (2015)
  • Author(s): Yokoyama U, Yanai C, Sato A, Ishikawa Y. PGE2-EP4 sigaling promotes vascular intimal thickening via fibulin-1.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Secretome-based identification of PGE2-regulated proteins in human abdominal aortic aneurysm. (2015)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Arakawa N, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] PGE2-EP4 exerts an anti-fibrotic effect in the heart. (2015)
  • Author(s): Ishiwata R. Yokoyama U, Inoue S, Ichikawa Y, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] PGE2-EP4 sigaling in smooth muscle cell plays a role in chronic inflammation of aortic abdominal aneurysm. (2015)
  • Author(s): Yokoyama U, Ichikawa Y, Ishiwata R, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
  • Invited
• [Presentation] プロスタグランディンE－EP4はfibulin-1を介して生理的・病的血管内膜肥厚の形成に関与する Prostaglandin E2-EP4 is involved in physiological and pathological intimal thickening via fibulin-1 (2014)
  • Author(s): 矢内千春、横山詩子、熊谷駿、手島隆之、佐藤綾美、石川義弘
  • Organizer: 第13回日本心臓血管発生研究会
  • Place of Presentation: 磐梯熱海温泉 ホテル 華の湯（福島県郡山市）
  • Year and Date: 2014-10-17 – 2014-10-18
• [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 plays a protective role against cardiac fibrosis. (2014)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Inoue S, Ichikawa Y, Ishikawa Y.
  • Organizer: European Society of Cardiology
  • Place of Presentation: Barcerona, Spain
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [Presentation] 動脈管は面白い (2014)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第24回心研小児科夏季セミナー
  • Place of Presentation: 東京女子医科大学（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2014-07-26 – 2014-07-26
  • Invited
• [Presentation] 仕事の多様化について (2014)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 横浜市立大学第２回Joinの会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学附属 市民総合医療センター(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-07-19 – 2014-07-19
  • Invited
• [Presentation] プロスタグランディンEによる血管弾性線維の制御メカニズム (2014)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 東京農工大学 材料健康科学「Cell to Body Dynamicsセミナー」
  • Place of Presentation: 東京農工大学（東京都小金井市）
  • Year and Date: 2014-07-18 – 2014-07-18
  • Invited
• [Presentation] グルタミン酸が動脈管閉鎖に及ぼす作用の検討 (2014)
  • Author(s): 藤田秀次郎、横山詩子、青木理加、岩崎志穂、西巻滋、関和男、横田俊平、石川義弘
  • Organizer: 第50回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • Place of Presentation: シェラトングランデトーキョーベイ（千葉県浦安市）
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-15
• [Presentation] Early Aggressive Parenteral Nutritionの問題点・PDA (2014)
  • Author(s): 横山詩子
  • Organizer: 第50回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • Place of Presentation: シェラトングランデトーキョーベイ（千葉県浦安市）
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-15
  • Invited
• [Presentation] ヒト大動脈瘤組織におけるPGE2-EP4誘導性分泌タンパク質の網羅的解析 (2014)
  • Author(s): 石渡遼、横山詩子、荒川憲昭、安田章沢、郷田素彦、鈴木伸一、益田宗孝、石川義弘
  • Organizer: 第35回日本循環制御医学会総会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂(福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [Presentation] Nuclear Factor kappa B Inhibition Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus. (2014)
  • Author(s): Kajimura I, Yokoyama U, Ishikawa Y, Minamisawa S.
  • Organizer: Experimental Biology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [Presentation] cAMP reverses the pro-fibrogenic phenotype of cardiac myofibroblasts. (2014)
  • Author(s): Aroonsakool N, Yokoyama U, Lu D, Patel HH, Insel PA.
  • Organizer: Experimental Biology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [Presentation] Prostaglandin E2 receptor EP4 signaling in vascular smooth muscle cells decreases aortic elasticity. (2014)
  • Author(s): Ichikawa Y, Yokoyama U, Ishikawa Y.
  • Organizer: Experimental Biology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [Book] Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease. (2015)
  • Author(s): Yokoyama U*, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • Total Pages: -
  • Publisher: Springer
• [Book] Nanomedicine and Nanotoxicology. (2014)
  • Author(s): Yokoyama U*, Ishikawa Y.
  • Total Pages: 271（159-174）
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 横浜市立大学医学部循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html