リソソーム障害により誘導される自然免疫の制御における翻訳後修飾系の役割

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 25117717
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 齊藤 達哉 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (60456936)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 自然免疫 / 炎症 / オルガネラ / サイトカイン / マクロファージ / 微小管 / 翻訳後修飾

Research Abstract

自然免疫関連受容体であるNLRP3は、リソソーム・ファゴソームの損傷に応じて情報伝達因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成し、炎症性サイトカインIL-1ベータの産生を介して炎症を惹起する。尿酸塩結晶などの刺激性粒子によるNLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定は重要な研究課題である。我々は、化合物ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、痛風治療薬であるコルヒチンがNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを見出した。微小管は尿酸塩結晶などの刺激に応じてミトコンドリアを微小管形成中心方向へと輸送することにより、小胞体上のNLRP3とミトコンドリア上のASCの近接を誘導し、NLRP3インフラマソームの活性化を促進する。コルヒチンなどのチューブリン重合阻害剤は、微小管依存的に誘導される小胞体とミトコンドリアの近接を介したNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する。尿酸塩結晶などの刺激性粒子は、ミトコンドリアの損傷を惹起するため、細胞内NADが減少してNAD依存性のアルファチューブリン脱アセチル化酵素であるSIRT2の活性が低下する。SIRT2の活性低下はアセチル化アルファチューブリンを増加させるため、ダイニン依存的なミトコンドリアの輸送を介したNLRP3とASCの近接が誘導される。損傷ミトコンドリア由来の活性酸素種は、NLRP3インフラマソームの直接的な活性化を誘導するが、NLRP3とASCの近接には影響を与えない。これらの解析結果は、NLRP3を活性酸素種が直接的に活性化する経路に加えて、NLRP3からASCへの情報伝達を行うための場を整える微小管依存的な経路がNLRP3インフラマソームの活性化に関わることを示している。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究目的に関連する原著論文をコレスポンディングオーサーとして発表し、また新たに投稿した原著論文がリビジョンの状態にある。また、これらの研究成果について、多くの学術集会において招待講演を行った。さらに、これまでの業績が評価され、平成26年度日本薬学会奨励賞を受賞した。

Strategy for Future Research Activity

翻訳後修飾に着目した解析を行い、リソソームの損傷からNLRP3インフラマソームの活性化に至るまでの情報伝達経路を制御する因子を同定する。さらに、同定した因子が生活習慣病の発症に絡んでいるかどうかについて解析する。

Research Products

• [Journal Article] Role of the mouse and human autophagy proteins in IFN-γ-induced cell-autonomous responses against Toxoplasma gondii (2014)
  • Author(s): Ohshima J, Lee Y, Sasai M, Saitoh T, Ma JS, Kamiyama N, Matsuura Y, Suh PG, Hayashi M, Ebisu S, Brummelkamp TR, Takeda K, Akira S, Yamamoto M
  • Journal Title: J Immunol Volume: 192 Pages: 3328-3335
  • DOI: doi: 10.4049/jimmunol.1302822.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Innate immune response induced by baculovirus attenuates transgene expression in mammalian cells (2013)
  • Author(s): Ono C, Ninomiya A, Yamamoto S, Abe T, Wen X, Fukuhara T, Sasai M, Yamamoto M, Saitoh T, Satoh T, Kawai T, Ishii KJ, Akira S, Okamoto T, Matsuura Y
  • Journal Title: J Virol Volume: 88 Pages: 2157-2167
  • DOI: doi: 10.1128/JVI.03055-13.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy proteins control goblet cell function by potentiating reactive oxygen species production (2013)
  • Author(s): Patel KK, Miyoshi H, Beatty WL, Head RD, Malvin NP, Cadwell K, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Seglen PO, Dinauer MC, Virgin HW, Stappenbeck TS
  • Journal Title: EMBO J Volume: 32 Pages: 3130-3144
  • DOI: doi: 10.1038/emboj.2013.233.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recruitment of the autophagic machinery upstream of LC3 is mediated by ubiquitin on host endosomal membranes during infection-induced autophagy (2013)
  • Author(s): Fujita N, Morita E, Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T, Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Saito K, Ishibashi K, Akira S, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T
  • Journal Title: J Cell Biol Volume: 203 Pages: 115-128
  • DOI: doi: 10.1083/jcb.201304188.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury (2013)
  • Author(s): Maejima I, Takahashi A, Omori H, Kimura T, Takabatake Y, Saitoh T, Yamamoto A, Hamasaki M, Noda T, Isaka Y, Yoshimori T
  • Journal Title: EMBO J Volume: 32 Pages: 2336-2347
  • DOI: doi: 10.1038/emboj.2013.171.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zinc-finger antiviral protein mediates retinoic acid inducible gene I-like receptor-independent antiviral response to murine leukemia virus (2013)
  • Author(s): Lee H, Komano J, Saitoh Y, Yamaoka S, Kozaki T, Misawa T, Takahama M, Satoh T, Takeuchi O, Yamamoto N, Matsuura Y, Saitoh T, Akira S
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 110 Pages: 12379-12384
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1310604110.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microtubue-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome (2013)
  • Author(s): Misawa T, Takahama M, Kozaki T, Lee H, Zou J, Saitoh T, Akira S
  • Journal Title: Nat Immunol Volume: 14 Pages: 454-460
  • DOI: doi: 10.1038/ni.2550.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy in infection, inflammation and immunity (2013)
  • Author(s): Deretic V, Saitoh T, Akira S
  • Journal Title: Nat Rev Immunol Volume: 13 Pages: 722-737
  • DOI: doi:10.1038/nri3532.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophages control innate inflammation (2013)
  • Author(s): Akira S, Misawa T, Satoh T, Saitoh T
  • Journal Title: Diabetes Obes Metab Volume: 15 Pages: 10-18
  • DOI: doi: 10.1111/dom.12151.
• [Journal Article] 自然免疫と痛風関節炎 (2013)
  • Author(s): 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • Journal Title: 高尿酸血症と痛風 Volume: 21 Pages: 14-18
• [Journal Article] 微小管を介したミトコンドリアの局在変化はNLRP3インフラマソームの活性化を促進する (2013)
  • Author(s): 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • Journal Title: 分子消化器病 Volume: 10 Pages: 99-102
• [Journal Article] オートファジーと炎症 (2013)
  • Author(s): 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 28 Pages: 23-26
• [Presentation] 自然免疫応答の制御における細胞内分解系の役割
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Invited
• [Presentation] Regulation of innate immune response by autophagy
  • Author(s): Saitoh T
  • Organizer: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Invited
• [Presentation] NLRP3インフラマソームの活性化に起因する痛風の発症
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 第47回日本痛風・核酸代謝学会総会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Invited
• [Presentation] Visualization of innate immune response occurring in cellular microcompartments
  • Author(s): Saitoh T
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Invited
• [Presentation] RNAウイルスに対する感染防御応答におけるZinc-finger antiviral proteinの役割
  • Author(s): 齊藤達哉、Lee Hanna、児崎達哉、三澤拓馬、高濱充寛、佐藤荘、竹内理、斉藤愛記、山岡昇司、山本直樹、松浦善治、駒野淳、審良静男
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] オートファジー関連因子による自然免疫の制御
  • Author(s): 齊藤達哉、審良静男
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Invited
• [Presentation] 微小管を介したミトコンドリアの局在変化はNLRP3インフラマソームの活性化を促進する
  • Author(s): 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • Organizer: 第22回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Presentation] 化合物ライブラリースクリーニングによるNLRP3インフラマソーム阻害剤の同定
  • Author(s): 齊藤達哉、三澤拓馬、審良静男
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] BIOLOGICAL DNA SENSOR, Chapter 4, Page 83-100 (2013)
  • Author(s): Saitoh T
  • Total Pages: 352
  • Publisher: Academic Press (Elsevier)
• [Remarks] 論文解説: PNAS, 2013, 110, 12379-12384.
  • URL: http://shushoku-signal.com/result/23836649.html
• [Remarks] 論文解説: Nat Immunol, 2013, 14, 454-460.
  • URL: http://shushoku-signal.com/result/23502856.html