2014 Fiscal Year Annual Research Report
リソソーム障害により誘導される自然免疫の制御における翻訳後修飾系の役割
Publicly Offered Research
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
25117717
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
齊藤 達哉 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (60456936)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / 炎症 / サイトカイン / 翻訳後修飾 / オルガネラ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫関連受容体であるNLRP3は、リソソームの損傷に応じて情報伝達因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成する。活性化したNLRP3インフラマソームは、Caspase-1によるIL-1beta前駆体の切断と成熟型IL-1betaの放出を促進し、炎症を惹起する。尿酸塩結晶やシリカナノ粒子などの刺激物によるNLRP3インフラマソームの過度の活性化は痛風や塵肺などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソーム活性化機序の解明は重要な研究課題である。我々は、痛風治療薬であるコルヒチンがNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを見出した。微小管は、尿酸塩結晶などの刺激に応じて小胞体とミトコンドリアの近接を誘導することにより、小胞体上のNLRP3とミトコンドリア上のASCの会合を促進する。微小管には様々な翻訳後修飾が知られているが、アセチル化された微小管がNLRP3とASCの会合を促進する。尿酸塩結晶などの刺激はミトコンドリアの損傷を惹起するため、細胞内NADが減少してNAD依存性のアルファチューブリン脱アセチル化酵素であるSIRT2の活性が低下する。SIRT2の活性低下は、アセチル化微小管を蓄積させる。コルヒチンなどの微小管重合阻害剤は、微小管依存的なNLRP3インフラマソームの会合を抑制する。また、フィトケミカルであるレスベラトロールは、詳細なメカニズムは現段階では不明であるが、アセチル化微小管の増加を抑制することにより、NLRP3インフラマソームの会合を抑制する。これらの解析結果は、NLRP3インフラマソームを介した炎症の誘導において翻訳後修飾が重要な役割を果たしていることを示唆している。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] The parasitophorous vacuole membrane of Toxoplasma gondii is targeted for disruption by ubiquitin-like conjugation systems of autophagy.2014
Author(s)
Choi J, Park S, Biering SB, Selleck E, Liu CY, Zhang X, Fujita N, Saitoh T, Akira S, Yoshimori T, Sibley LD, Hwang S, Virgin HW.
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Journal Title
Immunity
Volume: 40
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of the mouse and human autophagy proteins in IFN-γ-induced cell-autonomous responses against Toxoplasma gondii.2014
Author(s)
Ohshima J, Lee Y, Sasai M, Saitoh T, Ma JS, Kamiyama N, Matsuura Y, Suh PG, Hayashi M, Ebisu S, Brummelkamp TR, Takeda K, Akira S, Yamamoto M.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 192
Pages: 3328-3335
DOI
Peer Reviewed
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