2013 Fiscal Year Annual Research Report
白血病クラスI変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
|---|
| Project/Area Number |
25118710
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
星居 孝之 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20464042)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | mTORC1 / 細胞分化 |
|---|
| Research Abstract |
本研究課題では細胞分化におけるmTORC1活性の機能を解明することを主題としている。本年度はRASの恒常的な活性化が誘導可能なLSL-KrasG12DマウスとmTORC1の完全な活性欠損が誘導可能なRaptorflマウスを組み合わせて、RAS活性時に生じるT細胞・骨髄球細胞の分化異常におけるmTORC1の機能解明を中心に研究を行った。また、Rhebflマウスの解析から、造血細胞分化への影響について解析を行った。さらに、アミノ酸によるmTORC1制御経路にて重要な因子として知られるRag経路の阻害を試み、骨髄球細胞に対する影響の評価を行った。
造血細胞での恒常的なRASの活性化は、骨髄球細胞の増加を特徴とする骨髄増殖性疾患と、T細胞白血病の原因となる。Raptor欠損下では骨髄球の増多は抑制されず、予想外なことに前駆細胞・単球様細胞のさらなる増加が観察された。対照的にRaptor欠損は胸腺でのT細胞発生を早期に停止させることを見いだした。Raptorによる細胞周期停止の効果はT細胞特異的であり、Raptor欠損T前駆細胞ではT細胞の細胞周期制御に必須であることが報告されているCyclinD2, D3, CDK6蛋白の減少が認められた。mTORC1はT細胞特異的な細胞周期制御分子であり、このことが分化段階と強い相関を示す原因であると示唆された。また、Raptor欠損と同じくmTORC1欠損モデルとして知られているRheb欠損マウスではT細胞の明らかな異常は観察されなかった。Rheb非依存的な経路の阻害方法としてDominant-negative formのRagを発現誘導可能なベクターを構築したが、mTORC1活性に対する影響は観察されなかった。以上の結果から、新たなmTORC1制御機構の解明が分化段階におけるmTORC1機能の多様化を説明する上で重要となることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Reason
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
-
-
[Journal Article] Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells.2014
Author(s)
Hoshii T, Kasada A, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura K, Matsuda S, Hirao A.
-
Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 111(10)
Pages: 3805-10
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Abundant nucleostemin expression supports the undifferentiated properties of germ cell tumors.2013
Author(s)
Uema N, Ooshio T, Harada K, Naito M, Naka K, Hoshii T, Tadokoro Y, Ohta K, Ali MA, Katano M, Soga T, Nakanuma Y, Okuda A, Hirao A.
-
Journal Title
Am J Pathol
Volume: 183(2)
Pages: 592-603
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy.2013
Author(s)
Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
-
Journal Title
Mol Cell
Volume: 51(5)
Pages: 618-31
DOI
Peer Reviewed
-
[Presentation] mTORC1 inactivation prevents and eradicates acute lymphoblastic T-cell leukemia2013
Author(s)
Takayuki Hoshii, Atuo Kasada, Tomoki Hatakeyama, Masashi Ohtani, Yuko Tadokoro, Kazuhito Naka, Tsuneo Ikenoue, Tomokatsu Ikawa, Hiroshi Kawamoto, Asushi Iwama, Kimi Araki, Ken-ichi Yamamura, Satoshi Matsuda, Atsushi Hirao
Organizer
2013 ASH annual meeting and exposition
Place of Presentation
New Orleans, LA (USA)
Year and Date
20131207-20131211
-
-
-
-
-
