2013 Fiscal Year Annual Research Report
白血病幹細胞生成過程の統合オミクス解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
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| Project/Area Number |
25118712
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 白血病幹細胞 / MLL / PLZF |
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| Research Abstract |
既に樹立したCre-loxPを用いた誘導発現型MLL-ENLトランスジェニックマウス（Ono R et al., Blood 122, 1271-83, 2013）由来のHSC分画（c-kit+, Sca1+, Lineage-, CD34-; long term repopulating HSC）細胞を用いてcolony replating assayと骨髄移植実験を行うと、HSC特異的な癌化が観察され、HSCにおいて高いレベルで発現している遺伝子のうち、PLZFが白血病発症において重要な役割を担っていることがわかった。しかもMLL-ENLの発現によってPLZFの発現が増強し、HSCを用いたクロマチン免疫沈降法解析ではMLL-ENLはPLZFプロモーターに結合していた。
そこで、レトロウイルスベクターpMYs-PLZF-IRES-EGFPによってトランスフォームしたHSCとコントロールとしてpMYs-IRES-EGFPを感染させたHSCに関して、各々のEGFP陽性分画を採取し、cDNAマイクロアレイ解析を行ったところ、PLZF発現HSCにおいて特異的に発現が上昇している遺伝子Xを同定した。
遺伝子Xはハエの眼の発生に関与する転写因子で、正常HSCにおいても発現しており、数種のファミリー遺伝子が存在する。固形癌における関与が示唆されているので、遺伝子Xをレトロウイルスベクターを用いてマウス骨髄細胞に導入したところ、HSCのみならず、骨髄前駆細胞も不死化した。
遺伝子XはHSCの癌化に関与する分子の中で、自己複製において重要な役割を担っている可能性もあり、今後の詳細な解析が望まれる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
白血病幹細胞の生成において重要な役割を担っている遺伝子PLZFの下流を明らかにすることは重要な課題であると考えられた。網羅的解析から得られた候補遺伝子Xが、その機能解析において、実際に造血細胞の癌化作用を持っていることを明らかにすることができたことは大きな前進と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子Xの生物学的機能の詳細な解析、遺伝子Xと相互作用する分子Y（その存在はすでに知られている）の機能解析から、癌幹細胞生成過程におけるPLZFからのシグナル経路を統合的に明らかにしていく。遺伝子Xや遺伝子Yのノックアウトマウスも積極的に活用していく。
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[Journal Article] Plzf drives MLL-fusion-mediated leukemogenesis specifically in long term hematopoietic stem cells.2013
Author(s)
Ono R, Masuya M, Nakajima H, Enomoto Y, Miyata E, Nakamura A, Ishii S, Suzuki K, Shibata-Minoshima F, Katayama N, Kitamura T, Nosaka T.
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Journal Title
Blood
Volume: 122
Pages: 1271-1283
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Manipulation of human early T lymphopoiesis by coculture on human bone marrow stromal cells: Potential utility for adoptive immunotherapy.2013
Author(s)
Liu B, Ohishi K, Orito Y, Nakamori Y, Nishikawa H, Ino K, Suzuki K, Matsumoto T, Masuya M, Hamada H, Mineno J, Ono R, Nosaka T, Shiku H, Katayama N.
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Journal Title
Exp Hematol
Volume: 41
Pages: 367-376
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Intranasally administered Antigen 85B gene vaccine in non-replicating human Parainfluenza type 2 virus vector ameliorates mouse atopic dermatitis.2013
Author(s)
Kitagawa H, Kawano M, Yamanaka K, Kakeda M, Tsuda K, Inada H, Yoneda M, Sakaguchi T, Nigi A, Nishimura K, Komada H, Tsurudome M, Yasutomi Y, Nosaka T, Mizutani H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8(7)
Pages: e66614
DOI
Peer Reviewed
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