2014 Fiscal Year Annual Research Report
核マトリクス変動を介したT細胞運命制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
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| Project/Area Number |
25118718
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
山下 政克 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00311605)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 免疫 / 細胞老化 / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請時に腫瘍抑制因子Meninおよび転写抑制因子Gfi1の下流分子として着目したLaminA/Cの変異体（ヒトHutchinson-Gilford progeria :HGPSの原因となる）のBacトランスジェニックマウスを用いて、CD4 T細胞の機能分化や細胞老化についてin vitro培養系を用いて検討したが、変化は認められなかった。そこで、上流分子であるMeninとGfi1のT細胞エピゲノム変化における役割について解析を行なったところ、活性化Menin欠損T細胞においてBach2やTcf7といったT細胞分化に重要な役割を担うと考えられている遺伝子領域のヒストンH3K27アセチル化が著しく減弱するとともに、その発現が著しく減少することが明らかとなった。Tcf7は、T細胞においてナイーブ性の維持に関わっていることが報告されている転写調節因子であることから、続いてMenin欠損T細胞のナイーブ性維持と細胞老化について解析を行なった。
Menin欠損マウスの脾臓やリンパ節において、ナイーブT細胞の減少が認められた。さらに、Menin欠損T細胞（CD4 T細胞とCD8 T細胞）は、活性化後の早期に細胞老化をきたすことが明らかとなった。老化した細胞の特徴の１つとして、senescence-associated secretory phenotype (SASP）と呼ばれる炎症性因子の高発現があるが、Menin欠損T細胞においてもSASPの早期誘導が起こった。このMenin欠損T細胞におけるSASP誘導には、前述のBach2が関与していることが分かっている。
それに加え、Meninの下流に位置する新たな分子として、クロマチンの高次構造の維持に関与するSatb1を新たに同定している。
以上の結果から、Meninは、エピゲノム調節を介してT細胞の老化を制御していると考えられる。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Menin-Bach2 axis is critical for regulating CD4 T-cell senescence and cytokine homeostasis.2014
Author(s)
Kuwahara M, Suzuki J, Tofukuji S, Yamada T, Kanoh M, Matsumoto A, Maruyama S, Kometani K, Kurosaki T, Ohara O, Nakayama T and Yamashita M.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 5
Pages: 3555-3566
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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