2013 Fiscal Year Annual Research Report
ｍｉＲＮＡはＢ細胞運命決定において転写因子を超えられるか？
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
|---|
| Project/Area Number |
25118726
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
|
| Research Institution | Tokai University |
|---|
Principal Investigator |
幸谷 愛 東海大学, 医学部, 准教授 (00517477)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | B細胞 / miRNA / 転写因子 / EBF1 / 細胞運命制御 |
|---|
| Research Abstract |
古典的な細胞運命、系列は転写因子によって決定されると考えらえてきた。しかし、近年、クロマチン構造の変化などエピジェネティックな制御や遺伝子転写後制御などが細胞運命決定へ関与することが報告され、より包括的な観点での細胞運命決定機構の解析が必要である。miRNAは非コードRNAの一つであり、主に遺伝子の転写後制御に関わる。2000年に哺乳類で発見されて以来、様々な生物学的機能に重要な役割を担うことが明らかになった。
難治性白血病であるMLL関連白血病において分化を誘導するmiRNAとしてmiR-126を同定した。miR-126が白血病細胞においてB細胞分化に必須とされる転写因子であるEBF1，E2A, Pax5独立的にB細胞を誘導し、上記の3つの転写因子の中でも特にB細胞分化初期に必須とされる転写因子、EBF1欠損によるB細胞分化凍結を、部分的ではあるが解除し、B細胞分化を誘導することを見出した。(Okuyama et al PNAS 2013) そこで、更に条件検討、解析をすすめたところ、B細胞発生段階、ProBにおいて高発現しているmiRNAである miR-195がEBF欠損造血前駆細胞に、表面マーカー上B細胞系列決定マーカーであるCD19を誘導し、分子生物学的B細胞系列決定マーカーであるVDJリコンビネーションを完了させる機能を持つことを見出した。以上の結果はB細胞系列決定において、B細胞分化必須転写因子欠損をmiR-195がほぼ完全に解除することを示している。これらの結果は、転写因子が中心となって細胞分化が誘導されるとした考え方に、新たに非コードＲＮＡの重要性を加えるとともに、転写因子の異常が発症の引き金となる白血病において、非コードＲＮＡを用いた新たな治療法開発に結びつく可能性を示している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究目的を達成する決定的なデータは得た。つまりmiR-195が転写因子EBF1が欠損する条件下でCD19陽性VDJリコンビネーション陽性のB系列細胞への分化を誘導できた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
上記の詳細なメカニズムを解明するとともに、EBF1が欠損した状態で、miR-195が度の分化段階までB細胞を誘導できるかという点も明らかにしたい。
|
-
[Journal Article] Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1.2014
Author(s)
Yamakawa N, Okuyama K, Ogata J, Kanai A, Helwak A, Takamatsu M, Imadome KI, Takakura K, Chanda B, Kurosaki N, Yamamoto H, Ando K, Matsui H, Inaba T, Kotani A.
-
Journal Title
Nucleic Acids Res.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] miR-126-mediated control of cell fate in B cell-myeloid progenitors as a potential alternative to transcriptional factors *corresponding author2013
Author(s)
Kazuki Okuyama, Tomokatsu Ikawa, Bernhard Gentner, Katsuto Hozumi, Ratanakanit Harnprasopwat, Jun Lu, Riu Yamashita, Daon Ha, Takae Toyoshima, Bidisha Chanda, Toyotaka Kawamata, Kazuaki Yokoyama, Shusheng Wang, Kiyoshi Ando, Harvey F. Lodish, Arinobu Tojo, Hiroshi Kawamoto, and Ai Kotani＊
-
Journal Title
Proc Natl Acad Sci U. S.A.
Volume: 110
Pages: ):13410-5
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
